Por Determinar ...

Levodopa inhalada: de la evidencia a la experiencia

J.C. Martínez-Castrillo, I. Pareés-Moreno, J.L. López Sendón-Moreno, P. Pérez-Torre, S. Fanjul, Á. Patiño-Patón, G. García-Ribas, A. Alonso-Cánovas [REV NEUROL 2024;78 (Supl. 1):S0-S10] PMID: 38916176 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.78S01.2024196

OPEN ACCESS

Volumen 78 | Número S01 | Nº de lecturas del artículo 904 | Nº de descargas del PDF 50 | Fecha de publicación del artículo 30/06/2024

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Introducción Terapias a demanda o de rescate para las fluctuaciones motoras Apomorfina subcutánea Apomorfina en película sublingual Levodopa inhalada Farmacocinética de la levodopa inhalada Levodopa inhalada para el tratamiento de los episodios off Levodopa inhalada para la acinesia matinal Levodopa inhalada para las discinesias bifásicas Elección de la terapia a demanda Cuestiones planteadas tras el primer año de tratamiento con levodopa inhalada ¿Es necesario iniciar el tratamiento bajo supervisión?¿Cuándo debe emplearse?¿Cuánto tiempo debe esperarse a tomar la siguiente dosis de levodopa tras emplear levodopa inhalada?¿Puede emplearse de forma pautada?¿Se puede llevar preparado el dispositivo para no tener que montarlo en el momento off?¿Puede emplearse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma?¿Se puede emplear en discinesias bifásicas?¿Puede emplearse para la acinesia nocturna?¿Puede emplearse cuando el paciente está en dieta absoluta?¿Puede emplearse ante situaciones de estrés u otros desencadenantes de las fluctuaciones reconocidos por el paciente?¿Puede emplearse en pacientes junto con otras terapias avanzadas (apomorfina en perfusión subcutánea, perfusión de foslevodopa/foscarbidopa subcutánea, perfusión levodopa/carbidopa enteral o estimulación cerebral profunda)? Mejor escenario para el uso de levodopa inhalada Conclusión Inhaled levodopa: from evidence to experience

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RESUMEN

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson sufren fluctuaciones motoras o períodos off, que impactan en sus actividades cotidianas, aumentan su discapacidad y empeoran su calidad de vida. A pesar de realizar múltiples ajustes en los horarios, en las dosis y en las tomas de medicación, no se consigue que estén libres de estas fluctuaciones. Es en este contexto en el que son necesarios los tratamientos a demanda o de rescate para tratar de mejorar los períodos off, con fármacos que tienen la ventaja farmacocinética de un inicio de acción mucho más rápido debido a que sus vías de administración no son orales. En la actualidad existen tres terapias a demanda para el tratamiento de las fluctuaciones: apomorfina subcutánea, levodopa inhalada y apomorfina sublingual. En general, la apomorfina subcutánea tiene un inicio de efecto más rápido, la apomorfina sublingual ofrece el efecto clínico más prolongado y la levodopa inhalada tiene el perfil de efectos secundarios más favorable entre las tres opciones. Cada uno de estos medicamentos tiene características únicas: tiempo de inicio, duración de acción y diferentes perfiles de efectos secundarios. La elección para cada paciente dependerá de sus necesidades y circunstancias individuales. Aprovechando el primer año de la introducción de la levodopa inhalada, revisamos estas terapias, centrándonos en la experiencia acumulada con esta nueva presentación galénica de levodopa. Palabras claveApomorfina Calidad de vida Enfermedad de Parkinson Fluctuaciones motoras Levodopa Terapias a demanda CategoriasCalidad, Gestión y Organización Asistencial Neurodegeneración Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Cincuenta años después de su introducción, la levodopa sigue siendo la terapia principal para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) [1-6]. Durante este tiempo se han buscado diversas aproximaciones para mejorar su farmacocinética y mecanismos de absorción [7]. Uno de ellos ha sido la nueva forma galénica de levodopa en polvo administrada mediante inhalación para el tratamiento de rescate o demanda [8], de la que ahora se cumple algo más de un año desde su introducción en España y que es objeto de esta revisión. Como es bien conocido, el tratamiento crónico con levodopa está asociado con la aparición de complicaciones motoras en la mayoría de los pacientes. Estas complicaciones se han relacionado con la transición de un patrón de respuesta a levodopa de ‘larga duración’ a otro de ‘corta duración’ [3,4,9]. Las complicaciones motoras relacionadas con la levodopa se dividen fundamentalmente en tres tipos: fluctuaciones motoras, discinesias y estados de transición (Tabla I) [10,11]. Las fluctuaciones consisten en un retorno o empeoramiento de los rasgos parkinsonianos (períodos off) en pacientes que han experimentado un efecto beneficioso (períodos on) después de una dosis de levodopa [2]. Los períodos off habitualmente se producen de una forma gradual, por pérdida de beneficio al final del ciclo de cada dosis de levodopa (fenómeno de fin de dosis), al que se suma el retraso en alcanzar el beneficio después de la toma de la siguiente dosis de levodopa (tiempo para el on). Es probable que haya algún grado de deterioro de fin de dosis desde las etapas más tempranas del tratamiento con levodopa, pero generalmente se considera clínicamente significativo cuando los síntomas de la EP reaparecen en las cuatro horas posteriores a la toma de una dosis de levodopa [7,12]. De forma práctica, los períodos off se definen como un cambio en el estado clínico de un paciente con EP relacionado con las tomas de levodopa en el que los síntomas motores y/o no motores aparecen o empeoran y provocan una discapacidad funcional en los pacientes [13]. También puede haber cambios impredecibles entre los períodos on y off, en los que hay una transición rápida (en minutos) de movilidad a inmovilidad con poco o ningún aviso (fenómeno on-off). Este fenómeno se encontraba con más frecuencia en el pasado cuando se empleaban dosis más altas de levodopa. En general, las fluctuaciones motoras se dividen de forma práctica en simples o predecibles (fenómeno de fin de dosis y acinesia matinal) y en complejas o impredecibles (el resto) (Figura) [2]. En los últimos años, con la introducción de perfusiones (subcutáneas e intestinales) en el tratamiento de la EP, se han identificado mejor los estados de transición del off al on (o viceversa) relacionados que el mantenimiento de niveles de levodopa estables, pero infraterapéuticos [16-18]. La pulsatilidad inherente al tratamiento oral sólo permite ver pasajeramente estos estados de transición.

Tabla I. Complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson. Modificado de [2,10,11].
Estado principalmente off	Estado principalmente on	Estado intermedio
Fenómeno de fin de dosis (wearing-off) Distonía off (distonía matutina) Congelación de la marcha On retardado No on-off aleatorio	Discinesias de pico de dosis Discinesias de beneficio Congelación en on (raro) Mioclono (por levodopa o amantadina	Discinesias bifásicas (fin de dosis y comienzo de dosis) Fluctuaciones rápidas de on-off Yo-yoing Off repentinos Discinesias en un lado y bloqueo en el contralateral

Figura. Tipos de fluctuaciones motoras. Modificado de [2,14,15].

Los episodios off representan una fuente significativa de discapacidad y retraimiento social e impactan de manera considerable en la calidad de vida de los pacientes con EP. Durante estos episodios, los pacientes no sólo sufren un deterioro de los síntomas motores típicos de la EP –como el temblor, la rigidez, la bradicinesia y los problemas de marcha–, sino que también pueden presentar distonía dolorosa y una gama de síntomas no motores, que abarcan desde ansiedad y depresión hasta sudoración, mareos, sensación de hambre, disfunciones autonómicas –como problemas sexuales y de vejiga–, alteraciones sensoriales –como dolor y acatisia– y trastornos neuropsiquiátricos –incluyendo depresión, ansiedad, ataques de pánico y fatiga extrema– [19-21]. Durante los episodios off puede haber congelación de la marcha, con el riesgo de caídas y fracturas, y problemas de deglución, que pueden causar infecciones por aspiración [1,2]. Los episodios off pueden ocurrir de manera brusca e inesperada en situaciones que pueden ser penosas y estresantes para el paciente, como en el trabajo, durante una reunión social o en situaciones que pueden poner en peligro su vida, como nadar en aguas abiertas [22]. Con cierta frecuencia, los pacientes pueden estar con un tratamiento insuficiente por temor a que el uso de dosis más altas de levodopa les cause discinesias; sin embargo, los estudios indican que las fluctuaciones motoras con períodos off son una fuente mayor de discapacidad que las discinesias [22,23], circunstancia que se corrobora en la práctica clínica.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de fluctuaciones motoras son el grado de desnervación dopaminérgica, una edad de inicio más joven y las dosis altas de levodopa [5,24-26]. En estudios prospectivos se ha visto que aproximadamente el 20% de los pacientes desarrolla fluctuaciones motoras tan sólo nueve meses tras el inicio del tratamiento y hasta un 75% después de tres años. Estudios a largo plazo sugieren que las fluctuaciones motoras se desarrollan en casi todos los pacientes en el transcurso de su enfermedad [5,27]. Las causas de las complicaciones motoras inducidas por levodopa en la EP no están claramente definidas y exceden el propósito de esta revisión [28,29], y es muy probable que se involucren mecanismos tanto farmacocinéticos [30] como farmacodinámicos [31,32].

Con la progresión de la EP, la respuesta a una dosis individual de levodopa puede ser impredecible. El mismo paciente en diferentes ocasiones podría experimentar una respuesta completa on, un retraso de más de una hora en responder a una dosis dada (on retardado), una respuesta parcial (on parcial) o ninguna respuesta en absoluto (no on). Como consecuencia, los pacientes que experimentan episodios off podrían no estar seguros de que una dosis oral de levodopa proporcione un control rápido y fiable de los síntomas parkinsonianos y la discapacidad que conllevan. Esta imprevisibilidad en la respuesta a una dosis oral de levodopa hace que muchos pacientes con EP se resistan a viajar, a salir de su casa o a participar en eventos sociales, y aumenta la probabilidad de que se vuelvan apáticos, deprimidos y retraídos [2,4,33]. La identificación de los estados on y off en pacientes con fluctuaciones motoras complejas puede no ser fácil, tanto para el paciente como para el médico, y obviamente esto resulta crítico para la elección del tratamiento más adecuado. Se han desarrollado escalas y sistemas de valoración mediante dispositivos para mejorar esta precisión diagnóstica [27,34-36].

El tratamiento de primer escalón de las fluctuaciones incluye la modificación de las dosis y la frecuencia de administración de levodopa, así como la utilización de formulaciones de levodopa de liberación prolongada, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa B, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, antagonistas de los receptores de adenosina A₂A y terapias administradas a demanda [37,38]. Todos estos fármacos incrementan la duración de la fase on desde media hora hasta dos horas diarias, pero también pueden provocar la aparición o el agravamiento de las discinesias. El abordaje de las discinesias puede resultar aún más complejo que el de las fluctuaciones [10,39] y se va a revisar aquí, pero el primer paso, que es la disminución de las dosis individuales o de la dosis diaria total de levodopa, puede intensificar el tiempo en off. Ante esta situación, las terapias de perfusión tanto subcutánea (apomorfina, foslevodopa-foscarbidopa, levodopa-carbidopa) como intestinal (levodopa-carbidopa, levodopa-carbidopa-entacapona) y la estimulación cerebral profunda desempeñan un papel significativo en el manejo de las fluctuaciones y discinesias inducidas por la levodopa que no responden al tratamiento médico convencional [3]. A pesar de todo, estos procedimientos no eliminan completamente el tiempo off, y muchos pacientes siguen experimentando episodios off incapacitantes [26]. En definitiva, el manejo efectivo de las fluctuaciones y las discinesias en la EP continúa siendo un desafío pendiente. Además, persiste una importante necesidad terapéutica: una terapia a demanda para tratar episodios off individuales que sea rápida, predecible y fiable [4]. Actualmente, existen tres tratamientos aprobados para el tratamiento a demanda de episodios off [3,4,9,40-45]. Uno de ellos es ya un clásico, la apomorfina en inyecciones subcutáneas intermitentes. Los otros dos son la apomorfina en película para uso sublingual, que no está comercializada aún en España, y la levodopa inhalada, comercializada en febrero de 2023 en España. En la tabla II se resumen las características más importantes de estas terapias a demanda para el tratamiento de episodios off en pacientes con EP [3,4].

Tabla II. Fármacos para el tratamiento a demanda o rescate para los episodios off en la enfermedad de Parkinson. Modificado de [3,4,9].
	Apomorfina subcutánea (Apo-Go Pen^®, Dacepton®) [46]	Apomorfina sublingual (Kynmobi^®) [47]	Levodopa inhalada (Inbrija^®) [48]
Ensayos clínicos. Objetivo primario: cambio medio en la UPDRS III frente a placebo Dosis media de fármaco activo	23,9 frente a 0,1 (p < 0,001) 5,4 mg	11,1 frente a 3,5 (p < 0,0001) (MDS-UPDRS) 19,6 mg	9,8 frente a 5,9 (p = 0,009) 84 mg
Tiempo hasta el on	8-15 minutos	10-20 minutos	10-30 minutos
Tiempo hasta el pico de concentración plasmática	10-20 minutos	30 minutos	10 minutos
Duración del efecto	62 ± 13 minutos	>90 minutos	>60 min en 58% de los pacientes
Respuesta al on	Respuesta on rápida (10-22 minutos). Alta tasa de conversión de off a on (95%)	Respuesta rápida al on (<30 minutos) Alta tasa de respuesta en el domicilio (79%). Mantenimiento de la respuesta on durante 90 minutos en el 47% de los pacientes	La mayoría de los pacientes logra respuesta on (10-30 minutos) Mantenimiento de la respuesta on durante 60 minutos en el 58% de los pacientes
Efectos adversos	Náuseas (26,8%), mareo (16,5%), bostezos (10,2%), somnolencia (7,9%), hipotensión (7,9%) y síncope (< 1%)	Náuseas (28%), somnolencia (13%), mareo (9%), fatiga (7%), eritema oral (7%), rinorrea (7%), boca seca (6%), caídas (6%), dolor de cabeza (6%) e hiperhidrosis (6%). Un tercio del grupo de tratamiento interrumpió el fármaco principalmente debido a irritación oral	Tos (15%), náuseas (5%), discinesia (4%), dolor abdominal superior (4,3%), hipotensión (<1%) y fibrilación auricular (<1%)
Exclusión	Enfermedad coronaria, cerebrovascular o vascular Demencia	Enfermedad vascular significativa	Precaución en enfermedad pulmonar
Comentarios	Requiere supervisión para la titulación Requiere montaje del dispositivo Requiere inyección Requiere medicación antiemética	Se puede titular en casa (según la FDA, supervisado por un profesional sanitario) No se suele necesitar premedicación antiemética (según la FDA, estaría recomendado durante tres días antes de iniciar el tratamiento) No requiere un dispositivo de aplicación Alta tasa de reacciones adversas orofaríngeas y de abandono	No requiere titulación No requiere antieméticos Requiere montaje del dispositivo La dosis de levodopa está limitada a 84 mg No incluye un inhibidor de la dopa-descarboxilasa
Pros	Amplia experiencia clínica Inicio del efecto clínico más rápido	Más fácil de usar. Efecto más prolongado	Tiene el mejor perfil de efectos adversos El principio activo es levodopa
Contras	Requiere agujas Los pacientes pueden tener que necesitar autoinyectarse, lo que requiere cierto grado de destreza motora Puede causar hipotensión y síncope No recomendado para pacientes con enfermedad vascular significativa	Puede causar irritación oral Efecto menos consistente y más lento que la vía de administración subcutánea No recomendado para pacientes con enfermedad vascular significativa	No recomendado para pacientes con enfermedad pulmonar
Indicación de la ficha técnica Ideal para…	Tratamiento de las fluctuaciones motoras (fenómenos on-off) en pacientes con enfermedad de Parkinson en los que la sintomatología no está lo suficientemente controlada mediante la medicación antiparkinsoniana oral (FT APO-GO PEN^®, 2023) Pacientes que necesitan un inicio del efecto rápido	Tratamiento intermitente de los episodios off en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson que no estén suficientemente controlados mediante la medicación antiparkinsoniana oral (FT Kynmobi®, 2024) Pacientes que necesitan la ruta de administración más simple	Tratamiento intermitente de fluctuaciones motoras episódicas (episodios off) en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa/inhibidor de la dopa-decarboxilasa (FT Inbrija^®, 2023) Pacientes que toman levodopa oral y comienzan con fluctuaciones motoras
FDA: Food and Drug Administration; FT: ficha técnica; MDS-UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale modificada por la Movement Disorder Society.

Terapias a demanda o de rescate para las fluctuaciones motoras

Apomorfina subcutánea

La apomorfina es un agonista dopaminérgico no ergolínico de los receptores D1 y D2 con una potencia antiparkinsoniana comparable a la levodopa [49-54]. La apomorfina debe administrarse por vía parenteral, ya que el fármaco se metaboliza rápidamente y de manera extensiva en el tracto gastrointestinal, por lo que la administración oral tiene una biodisponibilidad muy baja. La apomorfina subcutánea está indicada para el tratamiento a demanda de episodios off (fin de dosis y episodios on/off impredecibles) asociados con la EP avanzada [54-56]. A pesar de que la apomorfina subcutánea es un tratamiento a demanda rápido, fiable y efectivo para los episodios off, tiene una implantación sorprendentemente baja tanto por parte de los pacientes como de los neurólogos [57], probablemente por la necesidad de visitas de titulación supervisadas, la necesidad de ensamblar el dispositivo antes de cada uso, a menudo por pacientes que tienen problemas motores durante los períodos off, el uso de agujas, la necesidad de inyecciones, a menudo autoadministradas, los efectos secundarios dopaminérgicos (náuseas, vómitos, hipotensión y somnolencia), la necesidad de emplear un antiemético al inicio del tratamiento y el riesgo de lesiones cutáneas (Tabla II).

Apomorfina en película sublingual

Para poder abordar las limitaciones prácticas de la apomorfina subcutánea y evitar específicamente la necesidad de una inyección, se han realizado múltiples intentos para administrar apomorfina a través de rutas alternativas: intravenosa, intranasal, rectal, sublingual, inhalada, transdérmica y como profármaco oral [58-60]. Recientemente, se ha desarrollado la apomorfina en película sublingual [61-63]. Está compuesta por una película bilaminar soluble que contiene apomorfina en una capa y un tampón controlador del pH diseñado para minimizar la irritación cutánea o mucosa en la otra. La película sublingual de apomorfina está diseñada para administrar apomorfina de manera sistémica a través de la absorción en la mucosa de la cavidad oral, evitando así el metabolismo de primer paso que ocurre con la administración gastrointestinal del fármaco. En comparación con la apomorfina subcutánea, a niveles similares de exposición, la película sublingual de apomorfina tiene una concentración máxima del fármaco más baja, un tiempo más largo para alcanzar la concentración máxima, una vida media de eliminación más larga y aproximadamente siete veces menos biodisponibilidad. La dosis óptima de apomorfina sublingual se determina realizando una titulación individualizada para buscar una respuesta óptima; se comienza con 5-10 mg, y luego se aumenta en tramos de 5 a 10 mg hasta una dosis máxima de 30 mg por dosis hasta cinco veces al día. A diferencia de la administración subcutánea, la titulación se puede realizar más rápidamente, en el entorno del hogar. La aprobación de la Food and Drug Administration requiere supervisión por personal sanitario para la titulación y profilaxis antiemética durante los tres días previos al inicio. La apomorfina sublingual se ha aprobado en Estados Unidos para el tratamiento agudo e intermitente de episodios off en pacientes con EP, y actualmente está autorizada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Tabla II).

Levodopa inhalada

La biodisponibilidad de levodopa cuando se administra por vía oral puede variar significativamente entre pacientes y dosis, y esto llevar a respuestas impredecibles y fluctuaciones en los síntomas. Para abordar este problema se desarrolló la forma galénica de levodopa en polvo para administrarse mediante inhalación: levodopa inhalada (Tabla II) [8]. Los pacientes inhalan el polvo, que se absorbe directamente a través de los alvéolos pulmonares. Esto evita la variabilidad en la biodisponibilidad plasmática observada con las dosis orales estándar, y proporciona niveles más rápidos y predecibles de levodopa en el torrente sanguíneo [64]. Cada administración de levodopa inhalada consta de dos inhalaciones secuenciales, con una cápsula de 42 mg de levodopa en cada inhalación. Esto equivale a una dosis total de 84 mg [8,40,41]. Los pacientes pueden tomar hasta cinco dosis al día, y es una alternativa para mejorar la consistencia y la previsibilidad del tratamiento con levodopa en pacientes con EP. Es importante destacar que el polvo de levodopa no contiene carbidopa, porque se usa como complemento del tratamiento con levodopa oral regular, que sí contiene un inhibidor de la dopa-descarboxilasa.

Farmacocinética de la levodopa inhalada

En un estudio comparativo de la farmacocinética de la levodopa inhalada frente a la oral en pacientes con EP se alcanzaron concentraciones terapéuticas de levodopa antes de 10 minutos aproximadamente en el 80% de los pacientes tratados con levodopa inhalada en comparación con el 20% con la levodopa oral con carbidopa [64]. La levodopa inhalada fue segura y bien tolerada. La absorción de levodopa fue más rápida y consistente comparada con la levodopa oral en el estado off, y se asoció con una mejora más rápida en la función motora [64].

Levodopa inhalada para el tratamiento de los episodios off

En el estudio clínico pivotal de fase 3 con levodopa inhalada, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se incluyó a pacientes que tenían períodos off de al menos dos horas al día y que respondían a la levodopa oral con una mejora de al menos el 25% en la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III [65]. El cambio medio en la UPDRS-III entre el estado off y 30 minutos después fue de –9,83 para el grupo que recibió 84 mg de levodopa inhalada y de –5,91 para el grupo placebo. La diferencia entre grupos fue de –3,92 (p = 0,0088). El tratamiento fue seguro y bien tolerado, y la tos fue el efecto adverso más común [65]. En el estudio de seguridad y eficacia a 12 meses con 84 mg de levodopa inhalada, estudio abierto, aleatorizado y controlado [66], se evaluó la seguridad pulmonar mediante espirometría y la capacidad de difusión de monóxido de carbono. Los cambios medios a los 12 meses comparado con el inicio para la levodopa inhalada no fueron significativos. Sí fueron significativos para el volumen espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada, pero, dada su escasa magnitud (<2%), no se consideraron clínicamente relevantes. En cuanto a eficacia a los 12 meses, la UPDRS-III mejoró desde la basal hasta 60 minutos después de la dosis en todas las evaluaciones. El 80-85% de los pacientes experimentó un cambio a on en los primeros 60 minutos y permaneció en ese estado. Más del 75% describió una mejora en la escala Patient’s global impression of change. El tiempo total diario de off disminuyó. En resumen, la levodopa inhalada demostró ser segura y efectiva para el tratamiento de los episodios off en pacientes con EP durante un período de 12 meses [66].

Levodopa inhalada para la acinesia matinal

En un estudio se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de la levodopa inhalada para los episodios off en las primeras horas de la mañana [67]. Con un diseño cruzado, aleatorizado y doble ciego, los pacientes con acinesia matinal (y que no habían recibido medicación para la EP durante la noche) recibieron una dosis única de levodopa inhalada de 84 mg o placebo, inmediatamente después de su primera dosis oral matutina de carbidopa/levodopa. Se incluyó a 36 pacientes, en los que el tiempo medio hasta el estado on fue de 25 minutos tras la administración de carbidopa/levodopa + levodopa inhalada y 35,5 minutos después de la administración de carbidopa/levodopa + placebo (p = 0,26). A los 30 minutos hubo un mayor número de pacientes que alcanzaron el estado on en el grupo de levodopa inhalada (66,7%) que en el de placebo (44,5%) (p = 0,04).

Levodopa inhalada para las discinesias bifásicas

Se ha sugerido que la levodopa inhalada podría ser un tratamiento para las discinesias bifásicas en un caso tratado con levodopa oral [68]. Las discinesias bifásicas y los estados de transición son más evidentes con el tratamiento mediante perfusiones; en este contexto, la levodopa inhalada podría ser de utilidad para rescatar a los pacientes de esta situación con frecuencia penosa y llena de desasosiego para los pacientes con EP.

Elección de la terapia a demanda

La levodopa inhalada tiene la ventaja de no requerir titulación, utilizar el medicamento más empleado y efectivo para tratar la EP, y evitar la necesidad de introducir una terapia adicional y sus posibles efectos secundarios. Este tratamiento, al igual que la apomorfina subcutánea o sublingual, proporciona una respuesta on relativamente rápida y fiable para la mayoría de los pacientes. En general, la apomorfina subcutánea es la más rápida en surtir efecto, mientras que la apomorfina sublingual ofrece el efecto clínico más prolongado (última medida de los estudios a los 90 minutos postratamiento), mientras que la levodopa inhalada tiene el perfil de efectos secundarios más favorable entre las tres opciones (Tabla II). Cada uno de estos medicamentos tiene características únicas, con diferentes perfiles de efectos secundarios y tiempo de inicio de acción y duración del efecto. La mejor elección para un paciente dependerá de sus necesidades y circunstancias individuales.

Cuestiones planteadas tras el primer año de tratamiento con levodopa inhalada

Éstas son algunas de las cuestiones que hemos ido abordando tras el primer año de tratamiento con levodopa inhalada, con frecuencia sin un soporte fuera de las indicaciones de la ficha técnica y los ensayos clínicos, pero dirigidas por la necesidad de ofrecer a los pacientes un tratamiento para las fluctuaciones motoras. En cualquier caso, reflejan la opinión de los autores.

¿Es necesario iniciar el tratamiento bajo supervisión?

No, pero es aconsejable hacer al menos una demostración con un equipo de muestra para estar seguros de que se emplea correctamente. Si en esta demostración surgieran dudas, quizás debería emplearse la primera vez bajo supervisión. Las inhalaciones deben hacerse de forma suave, y no brusca, porque así se facilita la absorción y se minimiza la tos.

¿Cuándo debe emplearse?

El momento idóneo es cuando empiezan a reaparecer los síntomas, motores o no motores, de un período off: cuando el paciente comience a notar el fenómeno de fin de dosis, incluso los síntomas no motores que con frecuencia lo preceden. Éste es un aspecto importante por un doble motivo: cuanto más profundo sea el off, más difícil será remontarlo, y además más dificultad tendrá el paciente en montar el dispositivo y hacer una inhalación adecuada.

¿Cuánto tiempo debe esperarse a tomar la siguiente dosis de levodopa tras emplear levodopa inhalada?

Esto debe individualizarse. En general no debe cambiarse el régimen de tomas, pero en pacientes con discinesias molestas puede ser prudente esperar al menos 60-90 minutos antes de la siguiente toma.

¿Puede emplearse de forma pautada?

No es lo adecuado ni lo indicado en la ficha técnica, pero algunos pacientes que experimentan fluctuaciones motoras con un patrón bastante predecible pueden preferir que sea el médico quien marque las estrategias antes que decidir por sí mismos, posiblemente por temor a la automedicación. Por la experiencia previa, hemos visto que la apomorfina como terapia a demanda está francamente infrautilizada pese a su eficacia. Hay que hacer una labor de educación en el reconocimiento de las fluctuaciones y el momento óptimo para emplear la levodopa inhalada.

**¿Se puede llevar preparado el dispositivo para no tener que montarlo en el momento off?**

No, hay que montarlo cuando se vaya a emplear, a diferencia de la apomorfina subcutánea, que permite tener montado el dispositivo.

¿Puede emplearse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma?

Sí, aunque en algunos casos no se recomienda o exige precaución. Estos pacientes suelen tener experiencia en el manejo de inhaladores, sin embargo, en estos casos sería recomendable hacer el primer tratamiento bajo supervisión.

¿Se puede emplear en discinesias bifásicas?

Ya hay una experiencia aislada publicada [68]. Nuestra unidad tiene experiencia (no publicada) en un paciente con perfusión subcutánea de apomorfina y otro con levodopa intestinal, y las hemos empleado cuando las dosis extras no les mejoraban las discinesias bifásicas con resultados aceptables en varias ocasiones.

¿Puede emplearse para la acinesia nocturna?

Sí, la respuesta va a ser más rápida que si se administra levodopa oral, aunque más lenta que con apomorfina.

¿Puede emplearse cuando el paciente está en dieta absoluta?

Sí, y es una buena indicación. Sobre todo pensando en las situaciones agudas, sería recomendable que la levodopa inhalada estuviera incluida en la farmacopea del hospital, porque, si no lo está, no será posible emplearla. Por ficha técnica sólo puede emplearse asociado a la levodopa el inhibidor de la dopa-descarboxilasa. En caso de una intervención programada se puede planificar y que el paciente lleve la medicación al hospital.

¿Puede emplearse ante situaciones de estrés u otros desencadenantes de las fluctuaciones reconocidos por el paciente?

En nuestra experiencia, algunos pacientes la emplean al hablar en público. Llevar el dispositivo puede tener un efecto placebo que prevenga el desarrollo de fluctuaciones. Esto puede ser importante para ciertas actividades (viajes, reuniones sociales, etc.), ya que aportan seguridad y calidad de vida a los pacientes.

¿Puede emplearse en pacientes junto con otras terapias avanzadas (apomorfina en perfusión subcutánea, perfusión de foslevodopa/foscarbidopa subcutánea, perfusión levodopa/carbidopa enteral o estimulación cerebral profunda)?

Sí, sin duda. Siempre hay que tener en cuenta que la levodopa inhalada debe administrarse junto con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (que casi siempre es el caso tanto con la apomorfina como con la cirugía de estimulación cerebral profunda).

Mejor escenario para el uso de levodopa inhalada

Es importante recordar que la levodopa inhalada es un complemento a la terapia regular de levodopa/carbidopa (o benseracida). La decisión de usar levodopa inhalada debe tomarse considerando el perfil individual de síntomas, la respuesta a los medicamentos y las preferencias personales. Además, es esencial una educación adecuada sobre cómo y cuándo usar este tratamiento para maximizar su efectividad y minimizar los efectos secundarios. En cuanto a las características del paciente, puede ser útil en cualquier paciente y estadio de la enfermedad, desde el inicio de las fluctuaciones a estados avanzados, siempre que tenga la destreza suficiente para comprender y manejar el dispositivo, o bien se disponga de un cuidador apropiado. La única precaución sería la patología pulmonar. En cuanto a las situaciones clínicas, las más apropiadas serían en todo tipo de fluctuaciones motoras: períodos off entre dosis, empeoramiento de fin de dosis, acinesia matinal, retraso en el on, y no on. Pero también se puede considerar, como se dijo anteriormente, para cuando haya problemas de disfagia o sea necesaria la dieta absoluta, así como para actividades planificadas. Se requiere un poco de experiencia para su uso en discinesias bifásicas y períodos de transición, pero sería una opción que se podría considerar.

Conclusión

La levodopa inhalada se ha unido a la apomorfina subcutánea como terapia a demanda para el tratamiento de los episodios off en la EP y representa un avance importante en el arsenal de tratamientos disponibles para esta enfermedad. La posibilidad de minimizar la discapacidad asociada con los episodios off podría limitar la necesidad de introducir terapias médicas adicionales, y potencialmente retrasar e incluso evitar la necesidad de emplear terapias de perfusión o quirúrgicas. La levodopa inhalada tiene la ventaja adicional de no tener que cambiar a un nuevo fármaco, sólo su forma de administrarlo. Poder tratar los períodos off individuales de forma rápida y fiable podría aportar beneficios a largo plazo, como prolongar la vida laboral, aumentar la disposición de los pacientes para ser más activos socialmente, facilitar la actividad física y en sus actividades lúdicas, reduciendo de esta manera la depresión y el retraimiento social; asimismo, podría reducir el riesgo de caídas con fracturas, atragantamiento por aspiración, hospitalizaciones e institucionalización. La selección de qué terapia a demanda emplear para un paciente particular debería ser una decisión individual basada en la experiencia del médico y del equipo, y en las preferencias del paciente, así como en la facilidad de uso, el perfil de efectos secundarios y la tolerabilidad para cada paciente individual. La educación y la capacitación del paciente son muy importantes para optimizar el beneficio potencial de estas terapias.

Bibliografía

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Inhaled levodopa: from evidence to experience

Abstract. Most patients with Parkinson’s disease experience motor fluctuations or ‘off’ periods, which impact on their daily activities, increase their disability and diminish their quality of life. They suffer from these fluctuations despite multiple adjustments to the schedules, doses and intake of medication. In this context, on-demand or rescue treatments are necessary to attempt to improve ‘off’ periods, with drugs that have the pharmacokinetic advantage of a much faster onset of action because their routes of administration are not oral. There are currently three on-demand therapies for the treatment of fluctuations: subcutaneous apomorphine, inhaled levodopa and sublingual apomorphine. Of the three alternatives, subcutaneous apomorphine generally has the fastest onset of action, sublingual apomorphine provides the longest clinical effect, and inhaled levodopa has the most favourable side effect profile. Each of these drugs has its own characteristics: the time before onset of action, the duration of action and different side effect profiles. The choice for each patient will depend on their individual needs and circumstances. To mark the first year of the introduction of inhaled levodopa, we review these therapies, focusing on the experience with this new dosage form of levodopa.

Key words. Apomorphine. Levodopa. Motor fluctuations. On demand therapies. Parkinson disease. Quality of life.

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