Dr. Gert Jan Lammers
Neurólogo. Leiden University Hospital. Presidente del Grupo Europeo de Narcolepsia-Cataplejía.
Pregunta. ¿Cuál es el mecanismo que se ha propuesto para explicar el desarrollo de obesidad en la narcolepsia-cataplejía con deficiencia en hipocretina?
Respuesta. Se sabe desde hace casi 90 años que la narcolepsia con cataplejía se asocia con obesidad. Al principio se pensaba que los pacientes narcolépticos simplemente consumían menos energía porque estaban dormidos la mayor parte del día. Sin embargo, investigaciones realizadas en los años 80 del siglo pasado mostraron que, sobre el total de las 24 horas del día, los pacientes narcolépticos no dormían más que los sujetos sin narcolepsia. Además, muchos pacientes explican que combaten sus ataques de sueño intentando mantenerse activos. Intrigado por la relación con la obesidad, y escasamente convencido de que se pudiera explicar simplemente en términos de gasto energético, desarrollamos un estudio de índice de masa corporal (IMC) en narcolepsia. Comparamos el IMC de sujetos narcolépticos con cataplejía con el de pacientes diagnosticados de hipersomnia idiopática (HI) con sueño de corta duración que tenían un fenotipo comparable en términos de cantidad de sueño diario y con datos recientes de la población. Encontramos que los pacientes narcolépticos tenían un IMC significativamente mayor (alrededor del 10%) que el de la población normal y el de los pacientes con HI. Los pacientes HI mostraron una tendencia hacia IMCs mayores comparados con la población normal. A partir de estos datos concluimos que no es el fenotipo de sueño sino la deficiencia en hipocretina la causante de la propensión a la obesidad. Resulta interesante para ustedes el que, recientemente, analizando datos Europeos, hayamos encontrado evidencias claras de que también en España la narcolepsia se asocia a un elevado IMC.
El mecanismo por el que se produce este efecto todavía es objeto de especulación. En la población normal, hay una asociación entre sueño nocturno corto y aumento del IMC. Además, diversos estudios experimentales muestran que no sólo la privación de sueño sino también su disrupción provocan cambios hormonales que predisponen a la obesidad. En la narcolepsia hemos encontrado cambios hormonales comparables, particularmente en la leptina. Por tanto, puede ser que la disrupción nocturna de sueño que acompaña a la narcolepsia predisponga a la obesidad.Una explicación alternativa puede ser que la deficiencia en hipocretina provoque una alteración en el metabolismo basal mediada por el sistema nervioso autónomo. Nuestras investigaciones actuales están enfocadas hacia estos temas.
P. Se ha propuesto que la narcolepsia es una enfermedad autoinmune. ¿Cuál es su opinión?
R. Este es un tema de actualidad. A partir del descubrimiento en los años 80 de que más del 90% de los pacientes narcolépticos con cataplejía tienen el haplotipo HLA DQB1*0602 se ha sugerido que la narcolepsia es una enfermedad autoinmune. Sin embargo, los análisis en sangre y líquido cefalorraquídeo no han apoyado esta posibilidad. El problema en la actualidad es que no sabemos contra qué estructura se dirige el supuesto ataque autoinmune. Sólo desde el año 2000 sabemos que la narcolepsia se debe a una pérdida selectiva de células hipocretinérgicas en el hipotálamo lateral. A partir de este hallazgo ha sido posible realizar estudios enfocados sobre anticuerpos antihipocretina y componentes celulares hipocretinérgicos. Desgraciadamente, la búsqueda de anticuerpos antihipocretina está produciendo resultados frustrantes. Sin embargo, muy recientemente y como resultado de una colaboración Europea se han identificado anticuerpos contra Trib2, un péptido colocalizado en las células hipocretinérgicas. Las titulaciones de anticuerpos específicos contra Trib2 son más elevadas inicialmente tras el comienzo de la narcolepsia y disminuyen rápidamente en 2-3 años para estabilizarse, a niveles significativamente más altos que los de los controles, al menos durante 30 años. Adicionalmente, las titulaciones altas de anticuerpos específicos contra Trib2 se correlacionan positivamente con la gravedad de la cataplejía. Estos hallazgos suministran evidencias, aunque no pruebas definitivas, de que la narcolepsia es realmente un proceso autoinmune (ver también el número de Marzo del J Clin Invest: Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S, Maret S, Pradervand S, Dauvilliers Y, et al. Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest 2010: 120: 713-9.)
P. ¿Podría la hipocretina ser una vía final para la generación de trastornos del sueño en enfermedades degenerativas cerebrales?
R. Ciertamente se ha encontrado una reducción en el número de células hipocretinérgicas en estudios post mortem de cerebros afectados por diversas enfermedades degenerativas, particularmente, en la Enfermedad de Parkinson. Dado que la enfermedad de Parkinson se acompaña frecuentemente de trastornos de sueño tipo narcolepsia, es tentador especular que la degeneración hipocretinérgica puede ser una vía final común. En mi opinión, la degeneración de las células hipocretinérgicas es, definitivamente, de importancia mayor para el desarrollo de los trastornos del sueño en la enfermedad de Parkinson. Pero como también se han encontrado cantidades reducidas de otros grupos celulares relacionados con la regulación del sueño REM, como es el caso de las MCH, parece que no se trata únicamente de una deficiencia en hipocretina.
P. ¿Cuáles son los principales objetivos del EU-NN?
R. La Red Europea de Narcolepsia (European Narcolepsy Network, EU-NN) se fundó en 2008 y consiste en un grupo de expertos científicos y clínicos en narcolepsia. Los objetivos de la EU-NN son la promoción de la investigación científica Europea y de los países vecinos, y la optimización de la atención médica en este campo en un sentido amplio.
Europa y los centros europeos específicos sólo pueden alcanzar una posición de liderazgo en este campo mediante una colaboración estrecha. Los expertos, tanto clínicos como investigadores básicos, están repartidos por toda Europa. Cada uno ve pocos pacientes y puede disponer de infraestructuras limitadas para realizar investigación con un impacto significativo. Un número adecuado de pacientes y la aplicación de técnicas punteras sólo pueden conseguirse mediante colaboraciones. Hasta ahora, estas colaboraciones han sido imposibles por la falta de guías estandarizadas sobre los síntomas clínicos, así como de procedimientos estandarizados para recolectar y almacenar muestras biológicas.
La EU-NN ofrece la oportunidad de resolver estos problemas y facilita la ‘fertilización cruzada’ y la colaboración sinérgica que, además, pueden incrementar las posibilidades de obtener financiación. Las herramientas esenciales son la base de datos disponible y el banco de muestras biológicas. Las guías para la entrada de datos garantizan su estandarización y calidad y su estructura modular habilita para la recolección de datos prospectivos.
La colaboración estrecha es también importante desde el punto de vista clínico, en tanto facilita la implementación puntual y apropiada de hallazgos relevantes para la práctica clínica.
P. En relación con la base de datos EU-NN, ¿cómo se está desarrollando?
R. Empezamos una base de datos retrospectiva en 2008, ¡pero la base de datos prospectiva se lanzará este 18 de Marzo!
Dra. Rosa Peraita-Adrados
Unidad de Sueño-Neurofisiología Clínica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Prof. Dr. Juan V. Sánchez-Andrés
Depto. Médico, Viguera eds.
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