Dr. Eduardo Tolosa Sarró

Catedrático de Neurología, Universitat de Barcelona

Pregunta. Publicó usted su primer artí­culo sobre la enfermedad de Parkinson (EP) en 1973. Fue el comienzo de una trayectoria que se extiende hasta la fecha con varios centenares de artículos en las mejores revistas del campo. A partir de su dilatada experiencia, ¿podría resaltar los tres hitos que considera más relevantes en el desarrollo del campo?
Respuesta. 1. El desarrollo de la estimulación cerebral profunda para el tratamiento del Parkinson avanzado, con un efecto comparable al de la levodopa, que se muestra eficaz en pacientes con sí­ntomas graves que no responden al tratamiento farmacológico. Lo que demuestra, adicionalmente, que no puede llegar a mejorase el Parkinson de forma importante sin actuar directamente sobre la ví­a dopaminérgica.
2. El descubrimiento en 1997 de que una mutación en el gen de la alfa-sinucleí­na produce un Parkinson tí­pico, con lo que se poní­a en evidencia que el Parkinson puede tener una causa genética. Desde entonces, se han identificado ocho genes nuevos que pueden producir un Parkinson genético (en unos casos autosómico dominante; en otros, recesivo).
3. El desarrollo del concepto de 'Parkinson premotor'. Entre 10 y 20 años antes del comienzo de los sí­ntomas motores, los pacientes pueden tener sí­ntomas no motores, como alteraciones de la conducta en la fase REM (TCFR), depresión mental o pérdida de olfato. La definición del Parkinson premotor abre las puertas a un diagnóstico y un tratamiento muy precoces, esenciales para el estudio de tratamientos neuroprotectores.

P. Probablemente, una de las preguntas abiertas de mayor interés en el campo es cuándo empieza la EP, a la vista de las evidencias acumuladas sobre los síntomas no motores en la llamada fase premotora. Cabe preguntarse por el valor predictivo de esta fase. ¿Cuál es su opinión?
R. Hoy día se acepta que los síntomas no motores aparecen con frecuencia antes que los síntomas motores clásicos. Los mejor documentados son la perdida de olfato y el TCFR. Se estima que la perdida de olfato ocurre unos cuatro años antes del comienzo de la fase motora. El TCFR, unos diez años antes. Pero en muchos casos, estos síntomas se manifiestan 10 o 15 años antes. Por otro lado, hay pacientes que nunca manifiestan TCFR, ni antes ni durante el curso de los síntomas motores, y otros en que el olfato se mantiene intacto. Es posible que las diversas presentaciones dependan de la causa, ya que hoy en día se supone que el Parkinson es un síndrome con causas diversas. El valor predictivo de los síntomas premotores se desconoce.

P. Por otro lado, hay consenso en considerar que el diagnóstico de EP requiere, característicamente, de la aparición de bradicinesia, por lo que la incorporación de síntomas premotores a un supuesto complejo sindrómico requeriría una redefinición. ¿Lo ve usted así?
R. Los criterios diagnósticos del Parkinson se basan en estudios clinicopatológicos que se basan, a su vez, en la presencia exclusiva de los síntomas motores clásicos: temblor, bradicinesia, rigidez y alteraciones posturales. Si se incorporan síntomas no motores a estos criterios diagnósticos habrá que validarlos en estudios prospectivos clinicopatológicos. Una tarea monumental. Quizás, el diagnóstico se podrá establecer de forma fiable basándose en resultados de neuroimagen o de tests biológicos. En este caso, validar nuevos criterios diagnósticos podría ser relativamente sencillo.

P. Investigaciones que usan neuroimagen con resonancia magnética han permitido observar cursos diferenciales de pacientes con EP en función de la atrofia cortical. ¿Podría indicarnos el significado de estos hallazgos?
R. La EP es clínicamente heterogénea, por lo que se han definido varios subtipos: de comienzo joven, tremórico y acinetorígido. Se acepta que la EP, si comienza antes de los 40 años de edad, tiene ciertas características que la diferencian de la del adulto: progresión más lenta, deterioro cognitivo mínimo, buena respuesta a fármacos dopaminérgicos pero frecuentes efectos secundarios (por ejemplo, complicaciones motoras). Aquellos casos que cursan sin temblor se asocian con frecuencia a alteraciones de la marcha, equilibrio y deterioro cognitivo, a diferencia de los casos con temblor predominante. Estudios neuropatológicos, sin embargo, no han podido evidenciar diferencias entre estos grupos. Esta falta de correlación clinicopatológica se pone de manifiesto también en estudios de correlación genotipo-fenotipo en casos de Parkinson genético. Clínicamente, es imposible diferenciar una EP causada por una mutación parkina, por ejemplo, de una de edad similar sin mutaciones en este gen.

P. Estas evoluciones diferentes abundan en el concepto de la heterogeneidad de la EP y se suscitan varias preguntas: ¿se conoce alguna correlación entre los componentes de la etapa premotora y las distintas evoluciones en la fase motora (por ejemplo, con alteraciones cognitivas o sin ellas)? ¿Se atreverí­a a proponer que se llegará a una concepción unificadora de un 'complejo Parkinson' o que más bien se segregará la actual patología en diversas entidades nosológicas?
R. No sabemos si la presencia de algunos sí­ntomas premotores condiciona una evolución posterior especial, por ejemplo, más grave o con más deterioro cognitivo. Hay estudios en marcha en España que aportarán respuestas a esta pregunta. Una vez manifestado el Parkinson motor, la presencia de sí­ntomas no motores como el TCFR se asocia con frecuencia a disautonomia y es más frecuente en las formas acinéticas de la enfermedad, de peor pronóstico que las tremóricas.

P. La etiología de la enfermedad sigue siendo incierta, mientras que su origen genético es aparente en pocos casos. Se han discutido diversas teorías sobre desencadenantes ambientales. ¿Podría resumirnos su punto de vista al respecto?
R. El origen genético de una minoría de casos está científicamente probado. También, que ciertas variantes o polimorfismos en algunos genes (sinucleína, LRRK2 o tau) aumentan el riesgo de desarrollar la EP. La opinión de que existen factores ambientales que juegan un papel etiológico relevante no deja de ser una hipótesis aún por demostrar. Hay estudios que sugieren que ciertos factores ambientales (como vivir en un ambiente rural, beber agua de pozo, estar expuesto a pesticidas o padecer un traumatismo craneal repetido) pueden jugar un papel importante. En cualquier caso, resulta muy difícil separar el papel de estos factores de una posible interacción con factores de susceptibilidad genética.
Hoy en día es habitual manifestar que el Parkinson resulta de la interacción de factores genéticos y medioambientales, que actúan de forma recíproca. Pero no se ha llegado a demostrar aún que los factores medioambientales tengan un papel causal definitivo.

P. Mientras persiste esta incertidumbre sobre los orígenes, podrían ser de utilidad los marcadores con capacidad predictiva. Parece que algunos biológicos y neuropsicológicos tengan visos de llegar a ser útiles. ¿Cuál es su opinión sobre estas posibles herramientas? ¿Cree que alguna de ellas podrá ser de aplicación en un plazo razonable?
R. En la actualidad, no existe ningún marcador que permita predecir que un individuo asintomático desarrollará la EP o establecer un pronóstico en las fases iniciales. Tampoco tenemos marcadores que sean útiles para monitorizar una intervención terapéutica. Los marcadores más fiables son los genéticos. En el caso de las mutaciones del gen LRRK2, la causa más frecuente de EP genética en España, es posible anticipar que un portador asintomático tiene entre un 30 y un 50% de probabilidades de haber desarrollado la enfermedad al llegar a los 70 años. De todos modos, la expresividad es muy variable, lo que dificulta el consejo genético. En estudios llevados a cabo en el Hospital Clínic hemos detectado portadores asintomáticos de más de 80 años de edad.
Otros biomarcadores son objeto de esudio en la actualidad y algunos son particularmente prometedores: SPECT del trasportador de la dopamina, tests de olfacción, marcadores de transcritpómica y proteómica, concentraciones periféricas (sangre) de sinuclíena total y oligomérica, etc. El estudio de la utilidad de estos biomarcadores requiere su validación en una cohorte de un gran número de individuos y con un seguimiento adecuado, en general de más de cinco años.
En el Hospital Clínic de Barcelona hemos estudiado marcadores de demencia en el LCR en la EP. Los niveles de beta amiloide y tau están alterados en pacientes con demencia del mismo modo que lo están los pacientes afectos de Alzheimer. También se han descrito alteraciones neuropsicológicas en la fase motora precoz de la EP que podrían anteceder al desarrollo de un deterioro cognitivo. Estos estudios necesitan confirmación. Pero la presencia de alteraciones neuropsicológicas en individuos asintomáticos no permite predecir el desarrollo de síntomas motores. En esta fase asintomática estamos estudiando el valor predictivo de la presencia de la combinación de varios síntomas y alteraciones de neuroimagen. Por ejemplo, en un individuo asintomático, la presencia de hiposmia no permite predecir el desarrollo de la EP. Tampoco lo permite la presencia de estreñimiento grave. Pero la presencia de hiposmia, TCFR y estreñimiento, junto a un SPECT del transportador de la dopamina anormal en un individuo que tiene, además, un familiar afecto es muy probable que sean indicativos de un riesgo alto de desarrollar una EP en los próximos años.
El día que dispongamos de pruebas de neuroimagen capaces de detectar de forma fiable la presencia de depósitos de sinucleína en el cerebro de pacientes o individuos asintomáticos habremos avanzado mucho en el tema de los biomarcadores.

P. En términos fisiopatológicos, la presencia de tau y beta-amiloide en pacientes con EP ¿cree que es indicativa de una convergencia de vías neurodegenerativas o más bien de comorbilidad circunstancial?
R. La presencia de depósitos de beta-amiloide y de proteína tau en el cerebro de pacientes con EP en estudios neuropatológicos es, en efecto, frecuente. Es posible que estas lesiones representen una patología asociada a la edad, es decir una comorbilidad circunstancial. Se especula, sin embargo, que las lesiones propias de la EP (por ejemplo, alteraciones en la proteína sinucleína) puedan desencadenan la aparición de lesiones de tipo AD. Estudios dobles para amiloide y sinucleína en animales transgénicos lo apoyarían. Pero este es un tema fascinante que está por aclarar. Es de gran importancia, entre otros motivos, porque parece probable que la demencia en la EP se deba, en parte, a estas lesiones tipo Alzheimer. Disponemos ahora de técnicas de neuroimagen que permiten detectar la carga amiloide en el cerebro de un individuo. Su aplicación en la EP permitirá entender mejor las características de estas lesiones y la relación entre EP y Alzheimer.

P. El arsenal terapéutico se diría que está bien abastecido, al extremo de que se suele entender que, en un número significativo de casos, hay un control razonable de los síntomas motores. ¿Comparte esta opinión?
R. En las fases iniciales de la enfermedad, los síntomas motores clásicos responden bien y de forma continuada al tratamiento dopaminérgico. Estos síntomas clásicos están asociados a la falta de dopamina cerebral. Con el paso del tiempo, muchos pacientes desarrollan complicaciones motoras (deterioro de fin de dosis y discinesias ). Estas complicaciones son, en muchos casos, manejables pero en los casos en que son invalidantes, la estimulación cerebral profunda o, más recientemente, la administración de levodopa por vía intrayeyunal palían, de forma importante, estos problemas.
En otros pacientes, al progresar la enfermedad, aparecen otros síntomas motores, no dopaminérgicos, que suelen ser de más difícil abordaje. Quizás los más importantes son los bloqueos de la marcha (congelación de la marcha), la alteración del equilibrio (las caídas se hacen frecuentes) y la alteración progresiva del habla (disartria), que interfiere de forma importante en la comunicación. La gravedad de estos síntomas varía según el paciente pero su presencia siempre repercute de forma negativa en la calidad de vida de los mismos.

P. Por último, y entendiendo que se trata de una pregunta de difícil contestación, ¿en qué dirección deberían centrarse los esfuerzos internacionales para facilitar avances más rápidos en el campo?
R. Los esfuerzos más importantes, en mi opinión, han de ir encaminados a desentrañar las bases moleculares de la EP. Los avances en genética, con la identificación de varias proteínas que codifican los genes capaces de producir esta enfermedad, nos permiten avanzar de forma sólida en este camino, que es, en el caso de la EP, relativamente reciente. Progresar en esta vía nos llevará a identificar nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de fármacos neuroprotectores, capaces de enlentecer o frenar la EP. El desarrollo de marcadores diagnósticos, pronósticos o predicativos de la EP es también un área de gran importancia en la investigación de la EP.
La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas (hemos agotado la vía dopaminérgica) ha de ir de la mano de estudios que permitan un diagnóstico fiable y muy precoz, mucho antes de que las lesiones cerebrales sean extensas y, probablemente, irreversibles. Las nuevas técnicas de neuroimagen estructural y funcional serán decisivas en este aspecto.
Otros temas más clínicos están siendo objeto de investigaciones intensas: ¿cuándo y dónde se inicia la EP esporádica? ¿Y la genética? ¿Cuál es el sustrato neuronal de los síntomas no motores? ¿Cuándo y qué tipo de logopedia o fisioterapia son útiles en la EP?
Otros asuntos de importancia están siendo objeto de estudios internacionales y destaco, tan solo, unos cuantos: el papel de la inflamación en la EP, la afectación del sistema cardiovascular y genitourinario, los mecanismos priónicos en la progresión de las lesiones, la utilidad de la terapia génica, la terapia celular (células madre), los estudios epidemiológicos, la creación de bancos de tejidos, etc.
Siempre es difícil decidir hacia dónde debe dirigirse la investigación en una enfermedad tan compleja como la EP. Y aún más, priorizar los recursos, decidir dónde invertir. Las opiniones difieren según se le haga la pregunta a un investigador clínico o a uno básico, a los responsables de política científica de un centro, a los responsables de política sanitaria, etc. En cualquier caso, coordinar los esfuerzos de clínicos y básicos es esencial para progresar. Por ello, yo daría prioridad a los proyectos que tengan un carácter trasnacional. Desde luego, también sería interesante saber lo que opinan los pacientes al respecto, pero raramente se les hace la pregunta.

Prof. Dr. Juan V. Sánchez-Andrés
Depto. Médico, Viguera eds.

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