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Las encefalopatías epilépticas infantiles precoces (EEIP) son trastornos heterogéneos fenotípica y genotípicamente, caracterizados por epilepsia refractaria de inicio precoz y graves trastornos del neurodesarrollo. Obedecen a diversas mutaciones que pueden manifestar diversos cuadros clínicos.
Mutaciones en KCNT1 se corresponden con la epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias (EEIP de tipo 14) y con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante, y también, menos frecuentemente, con otras EEIP [1-5]. Se presenta un caso de EEIP por mutación en KCNT1.
Paciente de 2 meses con irritabilidad y llanto continuo desde el nacimiento, que había empeorado en los últimos días; segundo hijo de padres sanos no consanguíneos. Hermano de 6 años, sano. Tía paterna con discapacidad intelectual. El embarazo y el parto fueron normales, con un peso al nacer de 3,715 kg y Apgar de 9/10. El cribado neonatal fue normal.
La bioquímica, el hemograma, la función tiroidea, la homocisteína, la ceruloplasmina, el cobre, los aminoácidos en el plasma, los cuerpos cetónicos, los ácidos grasos de cadena larga y muy larga, la actividad de biotinidasa, el test de transferrina deficiente en carbohidratos en la sangre, los ácidos orgánicos y el test de toluidina en la orina fueron normales. La ecografía transfontanelar y la resonancia magnética cerebral, también. Durante los primeros días de ingreso, se visualizaron episodios en salvas de movimientos de abducción e hipertonía de las extremidades superiores, con hipertonía y elevación de las piernas, hiperextensión o ligera flexión del tronco y manifestaciones oculares en forma de lateralización fija de la mirada o movimientos erráticos de los ojos. El electroencefalograma objetivó en vigilia y sueño una importante depresión de la actividad de fondo durante todo el registro, con constantes períodos de baja amplitud del trazado, junto con una importante falta de sincronía interhemisférica, y ondas agudas y puntas multifocales bilaterales. En el inicio del registro, en la transición vigilia-sueño, se objetivaron numerosos episodios de sacudidas de las cuatro extremidades, que se acompañaron de un registro generalizado de baja amplitud.
El líquido cefalorraquídeo, la citoquímica y el estudio de neurotransmisores fueron normales. El exoma en trío identificó en heterocigosis la variante c.2800G>A en el gen KCNT1,missense de novo, referida en la bibliografía como patógena. Presentó hasta 20 crisis al día de hasta 5-7 minutos de duración sin respuesta al cóctel vitamínico, el levetiracetam, el ácido valproico y la vigabatrina. Actualmente tiene 9 meses de edad y ha presentado crisis prácticamente a diario con pocos días libres de ellas, muy breves, de segundos o un minuto máximo de duración, de hiperextensión del cuello y mirada fija o movimientos oculares erráticos, y que ya no ocurren en salvas. Los últimos cambios terapéuticos han consistido en introducir oxcarbacepina asociada a clonacepam, y las crisis han disminuido, aunque la respuesta aparentemente positiva inicial ya se ha obtenido con otros antiepilépticos para después seguirse de un empeoramiento clínico. La actividad eléctrica de fondo ha persistido muy alterada y desorganizada en los electroencefalogramas seriados, con períodos de aplanamiento menos evidentes que en el inicio. Se han registrado focalidades izquierdas y derechas con ritmos reclutantes agudos de frecuencia y amplitud creciente, y posteriormente decreciente, sin clara correlación clínica o, en alguna ocasión, con extensión del cuello y las extremidades, y es probable una evolución que pueda encajar más con la definición de epilepsia parcial migratoria.
Se ha informado de la dieta cetógena como opción futura en función de la evolución y del ensayo terapéutico con quinidina.
Mutaciones en KCNT1 pueden manifestarse como encefalopatías epilépticas diferentes a la epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias. De herencia autosómica dominante, la mayoría de los afectados se presentan como casos aislados por mutaciones de novo. El gen KCNT1 se encarga de la codificación de canales de potasio dependientes del sodio [1-4].
Se pueden presentar otros fenotipos clínicos y electroencefalográficos menos comunes: síndrome de West, síndrome de Ohtahara, encefalopatía mioclónica temprana, leucodistrofia o leucoencefalopatía, epilepsia focal y epilepsia multifocal [6]. Puede haber características neurológicas adicionales, como hipotonía, desarrollo de microcefalia, estrabismo, retraso profundo del desarrollo y trastornos del movimiento. Se han documentado otras manifestaciones sistémicas, como hemorragia pulmonar o arritmia cardíaca [2-5].
Nuestro paciente manifestó un fenotipo clínico y electroencefalográfico cercano o compatible con el síndrome de Ohtahara, y se trata de una presentación atípica, aunque descrita previamente para este tipo de mutación [7].
Muy frecuentemente, como en otras EEIP, las pruebas de neuroimagen son normales, aunque estudios recientes han descrito un retraso variable en la mielinización, pérdida de volumen del hipocampo y atrofia cerebelosa [3]. Se ha observado esclerosis en el hipocampo en la resonancia magnética de dos individuos con epilepsia del lóbulo temporal relacionada con KCNT1, y se duda de si es causa o consecuencia [8].
Como otras EEIP, las EEIP por mutaciones en KCNT1 se caracterizan por la refractariedad al tratamiento. El estiripentol, las benzodiacepinas, el levetiracetam y la dieta cetógena se han señalado como los tratamientos mejor tolerados en estos pacientes, con una eficacia limitada [2,3]. Se está estudiando el uso de la quinidina como tratamiento específico, al tratarse de un inhibidor de numerosos canales de potasio, incluido el KCNT1, y que ha demostrado su efectividad in vitro. La quinidina aumenta la posibilidad de presentar trastornos cardíacos en pacientes con mutaciones de KCNT1. Se precisan ensayos clínicos con un número elevado de pacientes para valorar su eficacia y seguridad [5,9].
En la última década ha aumentado extensamente el conocimiento sobre la genética de las EEIP, se han descubierto cada vez más genes implicados y se ha ampliado constantemente su clasificación. La identificación de la mutación causal cierra el proceso diagnóstico de un cuadro tremendamente dramático, ayuda a conocer las diferentes manifestaciones fenotípicas y abre líneas de investigación para el tratamiento terapéutico.
Bibliografía
↵1. García-Peñas JJ, Jiménez-Legido M. Encefalopatías epilépticas del lactante: lo prioritario es el estudio genético. Rev Neurol 2017; 64 (Supl 3): S65-9.
↵2. Gertler T, Bearden D, Bhattacharjee A, Carvil G. KCNT1-related epilepsy. GeneReviews 2018; Sep 20.
↵3. Mctague A, Nair U, Malhotra S, Meyer E, Trump N. Clinical and molecular characterization of KCNT1-related severe early-onset epilepsy. Neurology 2018; 90: e55-66.
↵4. Moller R, Heron SE, Larsen LHG, Lim CX, Michael G, Bayly MA, et al. Mutations in KCNT1 cause a spectrum of focal epilepsies. Epilepsia 2015; 56: e114-20.
↵5. Lim CX, Ricos MG, Dibbens LM, Heron SE. KCNT1 mutations in seizure disorders: the phenotypic spectrum and functional effects. J Med Genet 2016; 53: 217-25.
↵6. Ohba C, Kato M, Takahashi N, Osaka H, Shiihara T, Tohyama J, et al. De novo KCNT1 mutations in early-onset epileptic encephalopathy. Epilepsia 2015; 56: e121-8.
↵7. Yelin K, Alfonso I, Papazian O. Síndrome de Ohtahara. Rev Neurol 1999; 29: 340-2.
↵8. Hansen N, Widman G, Hattingen E, Elger CE, Kunz WS. Mesial temporal lobe epilepsy associated with KCNT1 mutation. Seizure 2017; 45: 181-3.
↵9. Chong PF, Nakamura R, Saitsu H, Matsumoto N, Kira R. Ineffective quinidine therapy in early onset epileptic encephalopathy with KCNT1 mutation. Ann Neurol 2016; 79: 502-3.
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