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Estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson: análisis de la anisotropía fraccional cerebral en pacientes intervenidos mediante estimulación cerebral profunda

A. Arévalo-Sáenz, L. López-Manzanares, M. Navas-García, J. Pastor, L. Vega-Zelaya, C.V. Torres [REV NEUROL 2022;74:125-134] PMID: 35148421 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7404.2021196

OPEN ACCESS

Volumen 74 | Número 04 | Nº de lecturas del artículo 23.575 | Nº de descargas del PDF 252 | Fecha de publicación del artículo 16/02/2022

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Introducción Sujetos y métodos Adquisición y procesamiento de imágenes Resultados Parámetros de DTI Discusión Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico actualmente es una opción terapéutica basada en la evidencia para los síntomas motores en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), aunque otros síntomas no motores pueden verse afectados por la estimulación.

Objetivo Nuestro objetivo es evaluar los cambios globales en la conectividad de la red estructural a gran escala en pacientes con EP que han obtenido un beneficio de la ECP subtalámica.

Sujetos y métodos Estudio retrospectivo de 31 sujetos: siete pacientes con EP con ECP subtalámica (grupo A), 12 pacientes con EP no operados de la misma edad y sexo (B) y 12 controles sanos (C). Todos los sujetos se habían sometido a una resonancia magnética cerebral de 1,5 T con imagen del tensor de la difusión. Las imágenes DICOM se procesaron con el software FSL5.0 y la herramienta estadística espacial basada en el tracto.

Resultados El grupo de estudio estuvo compuesto por 23 hombres y ocho mujeres. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en edad, sexo, puntuación en la escala de Hoehn y Yahr y seguimiento medio entre el grupo A y B, y en edad y sexo entre los grupos A y C. El análisis estadístico reveló diferencias en la anisotropía fraccional de los diferentes grupos en ciertas áreas: tracto corticoespinal bilateral, radiaciones talámicas anteriores, fascículo frontooccipital bilateral, ambos fascículos longitudinales superiores y fascículo longitudinal inferior izquierdo.

Conclusiones En nuestra serie, los pacientes con EP tratados con ECP subtalámica bilateral mostraron una anisotropía fraccional significativamente mayor en áreas extensas de la sustancia blanca cerebral, lo que sugiere que la neuromodulación produce cambios de conectividad en diferentes redes neuronales. Palabras claveCirugía de trastornos del movimiento conectividad Enfermedad de Parkinson Estimulación cerebral profunda Redes neuronales Tractografía CategoriasNeurodegeneración Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es uno de los síndromes neurodegenerativos más comunes y causa una variedad de síntomas motores y no motores [1,2]. Los estudios de imagen y neurofisiológicos en pacientes con EP han demostrado alteraciones en el volumen, las propiedades de difusión y la función en diferentes estructuras corticales y subcorticales, lo que sugiere que la enfermedad puede surgir de la disfunción de diferentes componentes de la red [2].

La estimulación cerebral profunda (ECP) es una terapia altamente efectiva para la EP; restaura eficazmente la función motora, reduce la dosis de levodopa y las complicaciones motoras, y mejora la calidad de vida de los pacientes con EP [3]. Una pregunta importante, pero sin respuesta, es cómo la ECP del núcleo subtalámico modula la actividad cerebral, lo que lleva a sus efectos terapéuticos significativos en la EP. Inicialmente se propuso una teoría basada en una vía estriadotalamocortical anormal, en la que la ECP inhibiría el núcleo subtalámico, restableciendo el equilibrio normal de estos circuitos [3,4]. Posteriormente, algunos estudios que utilizan técnicas de neuroimagen funcional han intentado analizar los efectos de la ECP del núcleo subtalámico en muchas regiones corticales y subcorticales diferentes [5-9]; sin embargo, son muy escasos y llevaron a resultados contradictorios. Hasta donde sabemos, no hay estudios de imagen del tensor de difusión (DTI) que evalúen los efectos postoperatorios de la ECP en la totalidad de la conectividad cerebral. El objetivo de nuestro estudio es analizar los cambios en la conectividad en pacientes con EP tras ECP, comparando sus parámetros de DTI postoperatorios con los de DTI en pacientes no operados.

Sujetos y métodos

Es un estudio retrospectivo de 19 pacientes con EP: siete tratados con ECP bilateral (grupo A); 12 bajo tratamiento médico (grupo B), pareados por edad, sexo y puntuación en la escala de Hoehn y Yahr, de nuestra unidad de trastornos del movimiento, y 12 controles sanos pareados por edad y sexo (grupo C). Las DTI de los controles sanos se obtuvieron de la base de datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI) (adni.loni.usc.edu).

El diagnóstico se basó en los criterios del banco de cerebros de la sociedad de la enfermedad de Parkinson del Reino Unido [9]. Todos los pacientes fueron examinados para detectar la presencia de deterioro cognitivo mediante el Minimental State Examination. La gravedad de la enfermedad se evaluó utilizando la sección motora de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson, y el estadio de la enfermedad se evaluó de acuerdo con el sistema de estadificación modificado de la escala de Hoehn y Yahr. El criterio de exclusión para los casos fue la falta de mejoría después de la ECP del núcleo subtalámico bilateral de al menos una reducción del 30% en las subpuntuaciones de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson a los seis meses de seguimiento. Este estudio fue aprobado por nuestro comité de ética de investigación local.

Adquisición y procesamiento de imágenes

Todas las imágenes se adquirieron con un escáner Siemens 1,5 T TIM-Trio (bobina de cabeza Matrix de 12 canales), datos de DTI con eco de espín, secuencia de imágenes planas de eco con 64 direcciones de gradiente y un valor b de 1.000 s/mm² y vóxeles isotrópicos de 1 mm. Las DTI se convirtieron del formato DICOM a NIFTI y luego se procesaron con el software FSl 5.0, utilizando la función Eddycorrect [10], la apuesta (Extracción de cerebro) Herramienta [11] y el Dtifit [12] consecutivamente para la corrección y el ajuste de las distorsiones. Las imágenes de la ADNI se adquirieron en escáneres General Electric 3 T, con volúmenes ponderados b = 0 y 1.000 s/mm² y mediante vóxeles isotrópicos de 2,7 mm.

El análisis Voxelwise de los datos de anisotropía fraccional (FA) se llevó a cabo con la parte de la estadística espacial basada en el tracto (TBSS) de la biblioteca de software FMRIB [13]. La TBSS proyecta los datos de FA de todos los sujetos en un esqueleto de tracto FA medio. Se realizaron análisis estadísticos entre grupos de los datos esqueletizados utilizando la herramienta de aleatorización de la biblioteca de software FMRIB para medir las diferencias de vóxeles en FA entre diferentes grupos.

Se realizaron realce de conglomerados sin umbral y corrección de comparación múltiple, y se aplicaron contrastes bidireccionales en cada comparación. Los lugares geométricos de las diferencias intergrupales en los datos esqueletizados de FA se identificaron anatómicamente en el espacio MNI mediante varios atlas, entre ellos el atlas de tractografía de la materia blanca de la Universidad Johns Hopkins [14], para correlacionar las áreas significativas con fascículos anatómicos. La tractografía de todo el cerebro se realizó por primera vez utilizando un enfoque determinista aerodinámico. Los umbrales de FA para iniciar y continuar el seguimiento se establecieron en 0,2, y el umbral del ángulo de giro del tramo se estableció en 30°. Las vías de interés de las vías de fibra se extrajeron individualmente para cada sujeto utilizando una máscara de semillas que contenía los grupos de vóxeles significativos del análisis de grupo de TBSS. Para todas las pruebas, se consideró una p < 0,05 estadísticamente significativa. Una p crítica < 0,05 se consideró significativa sin ajustar por comparaciones múltiples [15]. Ante la posibilidad de error por falta de ajuste por comparaciones múltiples, se realizó una verificación de los resultados.

Se realizó una comparación de la FA media y el número de fibras del tracto corticoespinal en la estación de trabajo BrainLab, entre los pacientes con ECP y con tratamiento conservador. En la realización del seguimiento de fibras se utilizó un método de tractografía probabilística, basado en un modelo multifibra [16] (5.000 muestras aerodinámicas, longitudes de paso de 0,5 mm, umbrales de curvatura 0,2) [17]. Los tractos corticoespinales para la corteza motora primaria se determinaron mediante la selección de fibras que pasan a través del área de interés semilla y objetivo. La colocación de las áreas de interés objetivo se realizó de acuerdo con la bibliografía [18]. De 5.000 muestras generadas a partir de cada vóxel semilla, se visualizaron los resultados de cada contacto, y se establecieron para el análisis umbrales y ponderaciones de probabilidad de tracto en un mínimo de una línea de corriente a través de cada vóxel. Se midieron los valores de FA y el volumen de los tractos corticoespinales. Las comparaciones estadísticas entre los grupos se realizaron utilizando la prueba t de Student pareada para distribuciones normales o la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney si fallaba la normalidad. La normalidad se evaluó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La prueba t independiente se utilizó para la determinación de la diferencia en los valores de volumen del tracto y FA. El nivel de significación para el valor de p se fijó en 0,05.

Resultados

El grupo de estudio estuvo compuesto por 23 hombres (74,19%) y ocho mujeres (25,08%). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en sus siguientes características: edad, sexo, duración de la enfermedad, edad en el momento del diagnóstico, síntomas predominantes, lateralidad de los síntomas iniciales y seguimiento (p = 0,902, p = 1, p = 0,494, p = 0,102, p = 0,384, p = 0,291 y p = 0,82, respectivamente) (Tablas I y II).

Tabla I. Principales características clínicas de nuestra serie de pacientes con Enfermedad de Parkinson que han sido sometidos a estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico.
	Edad	Género	Síntoma predominante	Duración	Seguimiento desde cirugía (años)	Medicación (mg/día)	H y Y ON preoperatorio	Schwab-England Pre ON preoperatorio	UPRDS OFF preoperatorio	UPRDS ON preoperatorio	H y Y postoperatorio	Schwab-England postoperatorio	Mejoría S-E	UPRDS a 6 meses FU OFF medicación	UPDRS a los 6 meses FU ON medicación	UPRDS 1 año FU OFF medicación	UPRDS 1 año FU ON medicación
1	70	Femenino	Rigidez	25	4	Levodopa-carbidopa-entacapona 575, Pramipexol: 0,7, Quetiapina: 25.	2	40	46	8	2	90	50	14	10	14	9
2	68	Femenino	Temblor	18	3.5	Levodopa/carbidopa-entacapona 400, Rasagilina 1, Amantadina 100, Pramipexol 2,8.	2	60	59	19	2	90	30	18	16	21	14
3	66	Masculino	Bradicinesia	10	3.5	Levodopa/carbidopa 1.750, Melatonina 2, Trazodona 150	2	60	43	24	2	90	30	11	9	11	5
4	73	Masculino	Rigidez	23	8.	Rivastigmina 13,3, Mantinex 20. Dutasterida 0,5. Levodopa/carbidopa 600 mg Quetiapina 25	2	30	41	11	2	70	40	31	21	31	22
5	67	Masculino	Rigidez, Temblor	22	6	Rolpryna 2, Safinamida 50	2	30	26	17	2	90	60	25	18	27	19
6	69	Femenino	Rigidez	7	1	Safinamide 100, Clonacepam 0,5, Propanolol 40, levodopa/carbidopa 75	2	30	42	11	2	70	40	16	12	16	12
7	53	Masculino	Rigidez, temblor	9	3,5	Rasagilina 1 -Levodopa/carbidopa/entacapona 500	2	40	39	3	2	100	60	11	3	14	3
Media	66,6			20	3,7		2,0	41,4	42,3	13,3	2,0	85,7	44,3	18,0	12,7	19,1	12,0
SD	6			7	2,5		0,0	13,5	9,8	7,1	0,0	11,3	12,7	7,5	6,1	7,5	7,0

Tabla II. Principales características clínicas del grupo de nuestros pacientes con Enfermedad de Parkinson no operados. Hoehn y Yarh: HyY. Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson: UPDRS
	Edad	Género	Síntomas predominantes	Duración de la enfermedad	Seguimiento (años)	Medicación (mg/día)	H y Y OFF	H y Y ON	Schwab-England ON	UPRDS OFF	UPRDS ON
1	75	Femenino	Rigidez	15	9	Levodopa/carbidopa/entacapona: 1.150	3	2	50	32	5
2	78	Masculino	Rigidez	16	12	Levodopa/carbidopa/entacapona 400, Pramipexol 1. Levetiracetam 1.000	3	2	60	47	26
3	77	Femenino	Bradicinesia	15	7	Levodopa/benseracida 800	2	2	60	39	4
4	67	Femenino	Rigidez	7	6	Rasagilina 1. Levodopa/benseracida 200.	2	2	30	26	16
5	74	Femenino	Temblor, rigidez	20	8	Duodopa Pump, Levodopa/benseracida 200 Pramipaxole 1,05 Safinamida 100	3	2	30	44	11
6	71	Masculino	Rigidez	8	12	Ropinirol Prolib: 14, Levodopa/carbidopa/entacapona 600, Safinamida 100	2,5	2	30	43	16
7	72	Masculino	Temblor	10	6	Safinamide 100, Levodopa/carbidopa/entacapona 800, Levodopa/carbidopa 600, Rivastigmina 3	3	2	40	39	12
8	77	Masculino	Rigidez	14	4	Levodopa/carbidopa 700, Rasagilina 1	4	2	40	45	12
9	72	Masculino	Tremor, bradicinesia	20	5	Safinamida 100, Levodopa/carbidopa/entacapona 800, Rasagilina 2	3	2	60	27	17
10	63	Masculino	Rigidez	15	10	Rasagilina 1. Levodopa/benseracida 200.	3	2	60	40	13
11	56	Masculino	Bradicinesia	10	6	Levodopa/carbidopa/entacapona: 1150	4	2	50	45	23
12	72	Masculino	Temblor	20	4	Levodopa/carbidopa/entacapona 800, Safinamida 100, Propanolol,10 Ropirinol 20,	3	2	40	41	10
Media	71,2			14,2	7,4		3,0	2,0	45,8	39,0	13,8
SD	6,4			4,6	2,8		0,6	0,0	12,4	7,0	6,4
H y Y: Hoehn y Yarh; UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Los pacientes operados se sometieron a dos procedimientos quirúrgicos unilaterales en el 7% de los casos (seis pacientes), mientras que sólo un paciente fue intervenido bilateralmente en el mismo procedimiento. El tiempo medio entre ambos procedimientos fue de 37 días (0-81 días). La mejoría promedio de la enfermedad medida por la escala de actividad diaria de Schwab & England fue del 45,7% (30-60). El tiempo medio de seguimiento fue de 4,2 años (1-8) en el grupo A y de 4,2 años (1-8) en el grupo B.

Parámetros de DTI

Pacientes con estimulación cerebral profunda (grupo A) frente a pacientes con enfermedad de Parkinson (grupo B)

El grupo A mostró significativamente mayor FA que el grupo B. El tracto corticoespinal derecho presentó diferencias en racimos a lo largo de su trayectoria y su paso por el tronco encefálico y los pedúnculos cerebrales. En cambio, el tracto corticoespinal izquierdo mostró diferencias únicamente en su paso por el pedúnculo cerebral troncoencefálico. También se observaron diferencias en las radiaciones talámicas anteriores, ciertas áreas del cuerpo calloso (fórceps menor derecho), el fascículo longitudinal superior bilateral y el fascículo frontooccipital derecho (Fig. 1).

Figura 1. Resultados del análisis de estadísticas espaciales basado en tractos que muestran grupos de vóxeles con anisotropía fraccional significativamente elevada en los pacientes operados. a) y c) En verde, tratados analizados; en rojo, representaciones globales de extensiones estadísticamente significativas; b) y c) Tracto corticoespinal; e) y f) Tracto longitudinal superior derecho.

El grupo B mostró mayor FA que el grupo A en ciertas áreas del cuerpo calloso, el cíngulo y, menos marcadamente (racimos dispersos), en el hipocampo, las radiaciones ópticas y las fibras de asociación talámicas.

Pacientes con estimulación cerebral profunda (grupo A) frente a controles sanos (grupo C)

Los pacientes intervenidos (grupo A) no presentaron trayectos, con una FA significativamente mayor. Por el contrario, encontramos una FA significativamente mayor en los controles sanos en algunas fibras del cuerpo calloso (pinza mayor), el cíngulo, el fascículo longitudinal superior derecho y el fascículo frontooccipital inferior derecho (Fig. 2).

Figura 2. Resultados de la comparación entre pacientes operados de enfermedad de Parkinson y controles sanos que muestran valores de anisotropía fraccional significativamente elevados en controles sanos. a) y b) En rojo, representación de los tractos estadísticamente significativos: cuerpo calloso, cíngulo, fascículo longitudinal superior derecho y fascículo frontooccipital inferior derecho. c) Imagen en 3D de los resultados obtenidos.

Pacientes con enfermedad de Parkinson (grupo B) frente a controles sanos (grupo C)

Encontramos una FA significativamente mayor en el grupo B en el fascículo frontooccipital inferior izquierdo y el fascículo longitudinal superior bilateral. En cambio, se encontró un valor de FA significativamente más alto en controles sanos en las fibras del cuerpo calloso y en las fibras del cíngulo derecho (Fig. 3).

Figura 3. Resultados de la comparación entre pacientes con enfermedad de Parkinson no operados y controles sanos, que muestran grupos de vóxeles con valores de anisotropía fraccional significativamente elevados en los pacientes con enfermedad de Parkinson. a) Imagen en 3D. b) Fascículos longitudinales en la parte superior izquierda. c) Fascículos longitudinales abajo a la izquierda. d) Fascículo frontooccipital izquierdo.

La comparación de la densidad, la FA y la longitud del tracto corticoespinal se compararon en la estación de trabajo BrainLab entre pacientes con EP operados y no operados. La FA y la densidad fueron significativamente mayores en los pacientes con ECP, mientras que no hubo diferencias en la longitud de la vía entre ambos grupos. Hemos resumido los resultados para una mejor comprensión en las tablas III y IV.

Tabla III. Tabla comparativa que muestra los resultados analizados de los tres grupos de nuestro estudio: tractos que han mostrado aumentos estadísticamente significativos en la fracción de anisotropía, resultantes de la comparación entre los dos grupos confluentes. ECP: estimulación cerebral profunda; EP: enfermedad de Parkinson.
	Pacientes con ECP	Pacientes con EP no operados	Controles sanos
Pacientes con ECP	–	Cuerpo calloso Cíngulo Hipocampo (clusters dispersos) Radiaciones ópticas Fibras de asociación talámicas	Cuerpo calloso (fórceps mayor) Cíngulo Fascículo longitudinal superior derecho. Fascículo fronto-occipital inferior derecho
Pacientes con EP no operados	Tracto corticoespinal derecho Tracto corticoespinal izquierdo Radiaciones talámicas anteriores Cuerpo calloso (forceps minor derecho) Fascículo longitudinal superior derecho Fascículo longitudinal superior izquierdo Fascículo fronto-occipital inferior derecho	–	Cuerpo calloso Cíngulo
Controles sanos	Ninguno	Fascículo frontooccipital izquierdo Fascículo longitudinal superior derecho Fascículo longitudinal superior izquierdo	–

Tabla IV. Análisis del número de fibras y anisotropía fraccional media (FA) del tracto corticoespinal (TCS) realizado en nuestra serie de pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), .
ECP	TCS derecho: fibras	TCS derecho: FA	TCS derecho: longitud	TCS izquierdo: fibras	TCS izquierdo: FA	TCS izquierdo: longitud
1	12.355	0,30	130	6.473	0,41	135
2	4.271	0,44	137	1.548	0,40	149
3	4.753	0,47	120	4.603	0,46	129
4	4.246	0,48	126	3.423	0,47	127
5	3517	0,44	135	4.228	0,48	126
EP	TCS derecho: fibras	TCS derecho: FA	TCS derecho: longitud	TCS izquierdo: fibras	TCS izquierdo: FA	TCS izquierdo: longitud
1	16	0,20	172	21	0,21	168
2	2.205	0,32	124	2.085	0,33	122
3	2.724	0,38	123	3.745	0,27	130
4	2.541	0,28	128	2.511	0,27	120
5	873	0,3	128	1.899	0,39	128
Valor de p	0,0426	0,0178	0,5967	0,0807	0,0025	0,9683

Discusión

Estudios anteriores de DTI han mostrado diferencias en FA y MD en los tractos de materia blanca del cerebro entre pacientes con EP y sujetos sanos [19]; sin embargo, nuestro objetivo fue analizar los cambios que podrían ser atribuibles al efecto de la ECP. Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que evalúa los cambios de DTI de FA en todo el cerebro en pacientes con EP tratados con ECP.

Nuestro análisis de vóxel global por TBSS encontró una FA significativamente mayor en el tracto corticoespinal de los pacientes con ECP en comparación con los pacientes con EP no operados, así como en las radiaciones talámicas anteriores, el cuerpo calloso, el fascículo longitudinal superior bilateral y el fascículo frontooccipital inferior derecho. Las diferencias en la FA y el número de fibras en el tracto corticoespinal se confirmaron trazando individualmente el tracto corticoespinal en los grupos de tratamiento quirúrgico y conservador en nuestra estación de trabajo. En comparación con sujetos sanos, la FA de los pacientes con ECP fue significativamente menor en el cuerpo calloso, el cíngulo, el fascículo longitudinal superior derecho y el fascículo frontooccipital inferior derecho. Por otro lado, el grupo de pacientes con EP en tratamiento conservador mostró mayor FA que el de los pacientes con ECP en ciertas áreas del cuerpo calloso, el cíngulo, el hipocampo, las radiaciones ópticas y las fibras de asociación talámicas, mientras que no se encontraron áreas de mayor FA en pacientes con EP tratados con ECP en relación con sujetos sanos.

Existen estudios que sugieren que la estimulación del núcleo subtalámico efectiva produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional de la corteza motora primaria, la corteza premotora lateral y el área motora suplementaria [5,20,21]. En un estudio muy reciente, Hui-Min Chen et al [22] investigaron cómo la ECP del núcleo subtalámico moduló la red cerebral utilizando un conjunto de datos de tomografía por emisión de positrones/resonancia magnética funcional. Descubrieron que la ECP del núcleo subtalámico redujo la actividad cerebral en el área motora suplementaria caudal bilateral y dejó las áreas de la corteza motora primaria en reposo [23]. Además, tiende a verse una mayor activación en la vecindad del electrodo y el mesencéfalo circundante, junto con una mayor activación en el tálamo motor [24]. Estos hallazgos respaldan nuestros resultados de una mejoría significativa en la FA de ambos tractos corticoespinales en pacientes operados.

La participación crítica de la corteza motora en la fisiopatología de la EP, como sugieren nuestros resultados, también se ha demostrado por estudios electrofisiológicos. Se ha visto que tanto la levodopa como la ECP del núcleo subtalámico normalizan las oscilaciones beta corticales, en asociación con una mejora en la función motora [25,26]. Nuestros resultados concuerdan con estos estudios, ya que hemos encontrado una mayor FA del tracto corticoespinal de los pacientes operados respecto a la del grupo no operado, lo que podría interpretarse como un refuerzo en la conectividad del tracto corticoespinal.

Los efectos de la ECP del núcleo subtalámico en las funciones cognitivas y los efectos secundarios psiquiátricos bien pueden relacionarse con los efectos de estimulación en estos subdominios no motores [27]. Los estudios de tomografía computarizada por emisión monofotónica, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética funcional también han mostrado cambios en la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza cingulada anterior, que pueden estar en relación con algunas de las diferencias en la FA que hemos obtenido entre nuestros tres grupos en áreas límbicas como el cíngulo y el hipocampo [23]. Se informa de un deterioro de la fluidez verbal en pacientes que se han sometido a ECP para la EP [28]. En la EP, las estimulaciones del núcleo subtalámico en el flujo sanguíneo cerebral regional mientras se realizan tareas de fluidez verbal también se han asociado con el deterioro de la red frontotemporal del lado izquierdo [28-30], y destaca así en pacientes con EP tratados quirúrgicamente la importancia de la disfunción en áreas prefrontales más que temporales. El empeoramiento de la fluidez verbal tras la ECP del núcleo subtalámico se ha asociado a reducciones de perfusión en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, la corteza cingulada anterior y el núcleo caudado ventral (p < 0,001) [31]. Dado que la tomografía computarizada por emisión monofotónica con etilencisteína dímero es un marcador adecuado para medir la función cerebral en pacientes con parkinsonismo [32], se cree que estos resultados son expresión de modificaciones funcionales inducidas por la ECP del núcleo subtalámico a largo plazo en regiones corticales y subcorticales involucradas en circuitos neuronales motores y cognitivos [33,34].

El SLFi está involucrado en el procesamiento del lenguaje y la coordinación visual, mientras que los fascículos frontooccipitales superior e inferior están involucrados en el procesamiento del lenguaje (en relación con el componente semántico, el significado de las cosas que escuchamos, leemos o decimos) [35]. Observamos una mayor FA en estos tractos en pacientes con EP operados frente a no operados, y una menor FA en pacientes con ECP en comparación con controles sanos. Estas observaciones, junto con los cambios en el cuerpo calloso y el cíngulo, podrían estar relacionadas con el beneficio en la memoria de trabajo y las alteraciones del lenguaje que experimentan los pacientes con ECP.

Vanegas-Arroyave et al identificaron las regiones corticales y subcorticales más frecuentemente asociadas con contactos clínicamente efectivos en pacientes con EP tratados con ECP, que fueron el tronco encefálico, el tálamo, el núcleo subtalámico y la circunvolución frontal superior [36]. En otro estudio interesante, Accolla et al realizaron una siembra de tractografía probabilística de todo el cerebro a partir de contactos de ECP implantados en pacientes con EP para identificar la organización interna del núcleo subtalámico en términos de áreas motoras y no motoras. Los autores describieron proyecciones predominantemente a regiones corticales motoras y premotoras, además de conexiones a áreas límbicas y asociativas. Las áreas subtalámicas más ventrales mostraron una conectividad predominante con las regiones temporales mediales, incluida la amígdala y el hipocampo [37]. En nuestro estudio, encontramos una mayor FA en pacientes operados en varios trayectos, los cuales tienen múltiples conexiones con el lóbulo frontal, tanto en su área motora como en la prefrontal. Esto podría sugerir que los pacientes que han obtenido un buen resultado terapéutico tenían un aumento de FA en esas áreas.

Llama la atención que los pacientes en tratamiento conservador mostraron mayor FA en el fascículo frontooccipital izquierdo y el fascículo longitudinal superior bilateral que los controles sanos. Una correlación entre un valor más alto de FA en ciertos tractos y la pérdida de función se ha informado previamente en la EP y otras enfermedades. En el síndrome de William, por ejemplo, los déficits visuoespaciales se han asociado con un aumento significativo en la FA del fascículo longitudinal superior derecho, con algunos informes que sugieren que los aumentos anormales en la FA pueden predecir de manera confiable una función cognitiva anómala en el síndrome de William [38]. Se han descrito observaciones similares en otras enfermedades neurológicas y en la EP [39-42]. Aunque los mecanismos celulares que subyacen al aumento de la FA en relación con la disminución de la función siguen siendo desconocidos, el aumento de la FA refleja potencialmente mecanismos compensatorios [42] y mala función cognitiva [43].

Finalmente, nuestro estudio tiene varias limitaciones: en primer lugar, es un estudio retrospectivo con una población de pacientes pequeña, lo que impide establecer correlaciones entre las diferencias observadas en la FA y los efectos clínicos de la estimulación. En segundo lugar, el protocolo de adquisición utilizado por la ADNI difería del realizado en nuestra institución, lo que podría afectar a los resultados. Finalmente, no estamos comparando el mismo grupo de sujetos antes y después de la operación. Para minimizar sesgos, la selección de los grupos se realizó a conciencia para acercarnos a la homogeneidad, y utilizamos un grupo de control conservador emparejado por edad y gravedad de la enfermedad. A pesar de ello, existe cierta heterogeneidad entre los sujetos, ya que la EP es una enfermedad multisintomática.

Conclusiones

En nuestra serie, los pacientes con EP tratados con ECP del núcleo subtalámico bilateral mostraron una FA significativamente mayor, en comparación con los pacientes no intervenidos, en áreas motoras y no motoras de la sustancia blanca cerebral, lo que podría estar relacionado con los efectos terapéuticos y adversos observados de la ECP. En conjunto, las áreas moduladas de forma remota (corteza motora primaria, área motora suplementaria, tractos límbicos y asociados) y las localmente afectadas podrían constituir una red para la ECP del núcleo subtalámico efectiva.

Bibliografía

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Deep brain stimulation in Parkinson’s disease: analysis of brain fractional anisotropy differences in operated patients

Introduction. Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus is currently an evidence-based therapeutic option for motor symptoms in patients with Parkinson’s disease (PD), although other non-motor symptoms can be affected by stimulation.

Aim. Our objective is to evaluate the global changes in the connectivity of the large-scale structural network in PD patients that have obtained a benefit from subthalamic DBS.

Subjects and methods. Retrospective study of 31 subjects: 7 PD patients with subthalamic DBS (group A), 12 age and gender-matched non-operated PD (B) and 12 healthy controls (C). All subjects had undergone a 1.5 T brain MRI with DTI. DICOM images were processed with the FSL5.0 software and TBSS tool.

Results. The study group comprised 23 men and 8 women. No statistically significant differences in age, gender, scores on the H&Y scale and mean follow-up between group A and B were found, and in age and gender between groups A and C. Statistical analysis revealed differences in the fractional anisotropy of the different groups in certain areas: bilateral corticospinal tract, anterior thalamic radiations, bilateral fronto-occipital fascicle, both superior longitudinal fascicles, and left inferior longitudinal fascicle.

Conclusions. In our series, PD patients treated with bilateral subthalamic DBS showed a significantly higher fractional anisotropy in widespread areas of the cerebral white matter; suggesting that neuromodulation produces connectivity changes in different neural networks.

Key words. Connectivity. Deep brain stimulation. Movement disorder’s surgery. Neuronal networks. Parkinson’s disease. Tractography.

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