Tabla I. Definición de estado epiléptico [1].
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Tiempo 1
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Tiempo 2
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Tonicoclónico
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5 minutos
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30 minutos
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Focal con alteración de consciencia
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10 minutos
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>60 minutos
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Estado de ausencia
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10-15 minutosa
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Desconocido
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a Evidencia limitada.
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Figura. Terminología para definir diferentes estados [1].
Desarrollo
Fisiopatología
Se ha demostrado, tanto en modelo animal como en humanos, que durante los primeros 20-40 minutos de una crisis epiléptica se activan mecanismos compensadores que intentan revertir la situación de hipoxia gracias al aumento de la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y el flujo sanguíneo cerebral [
6]. Pero, si la convulsión continúa, estos mecanismos compensadores comienzan a agotarse, lo que conlleva una hipoxia crónica cerebral y sistémica. La mayor probabilidad de daño neuronal y potencial desarrollo de epilepsia posterior en un EE se debe también a la propia actividad epiléptica que produce una apoptosis neuronal debido a la activación glutamatérgica –N-metil-D-aspartato (NMDA)–, que provoca una entrada de calcio a nivel intracelular, lo que, a su vez, genera la síntesis de radicales libres de oxígeno y una disfunción mitocondrial [
7]. Por todo ello, es fundamental iniciar un tratamiento precoz ante una crisis epiléptica.
Asimismo, cuanto mayor es la duración de la crisis, más probabilidad existe de que se perpetúe y no ceda espontáneamente. Esta persistencia de la crisis se debe a: generación de péptidos epileptógenos, alteración en neurotransmisores, modificación de la expresión de genes involucrados en la excitabilidad neuronal, daño en la barrera hematoencefálica y producción de sustancias neuroinflamatorias, como anticuerpos y citocinas [
3].
Igualmente, conocemos que, cuanto más se prolongue una crisis epiléptica, existirán más probabilidades de que los tratamientos antiepilépticos fracasen. Esto se debe, en parte, a la modificación de los receptores celulares. Mientras persiste la crisis, se produce una internalización de receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), al mismo tiempo que receptores del NMDA se movilizan hacia la membrana celular, lo que produce una disminución del control inhibitorio y un aumento de excitación celular que favorece la persistencia de la crisis [
8]. Este es el principal motivo por el cual las benzodiacepinas pierden eficacia si la crisis epiléptica se mantiene. Por ello, ante un EE, probablemente serían más eficaces tratamientos que actúen contra el receptor del NMDA o contra el receptor del GABA extrasináptico, el cual no se internaliza en un estado.
Epidemiología
- Incidencia. Oscila entre 3 y 42 episodios por 100.000 habitantes por año [9-15], pero difiere según los distintos estudios poblacionales realizados (Tabla II). La mayor incidencia anual se observó en menores de 2 años, lo que puede deberse a una tasa mayor de causas sintomáticas, a una mayor susceptibilidad de convulsiones en un cerebro en desarrollo o al curso natural de enfermedades genéticas/metabólicas [10].
- Refractariedad. Los factores de riesgo para presentar un estado refractario o superrefractario incluyen: convulsiones prolongadas (duración >120 minutos), etiología sintomática aguda, estado no convulsivo y edad menor de 5 años. Esta refractariedad conlleva una mayor morbimortalidad [9].
Tabla II. Datos epidemiológicos del estado epiléptico en niños.
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Richmond [11]
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Rochester [12]
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Suiza [13]
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California [14]
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Japón [10]
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Norte de Londres [15]
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Tipo de estado
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Convulsivo y no convulsivo
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Convulsivo y no convulsivo
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Convulsivo y no convulsivo
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Convulsivo y
no convulsivo
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Convulsivo
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Convulsivo
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Categorías de edad
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Adultos y niños
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Adultos y niños
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Niños
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Adultos y niños
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Niños
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Niños
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Diseño de estudio
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Prospectivo
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Prospectivo
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Prospectivo
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Retrospectivo
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Retrospectivo
|
Prospectivo
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Incidencia (episodios por cada 100.000 habitantes/año)
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41
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18,3
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9,9
(44%, convulsivo)
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6,18
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–
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–
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Incidencia pediátrica (episodios por cada 100.000 habitantes/año)
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38
(71%, convulsivo)
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24
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0-4: 38,7
5-14: 10,9
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3,86
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42 (86%, convulsivo)
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18-20
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Pico máximo de incidencia por edad
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<1 y >60
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<1 y >65
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0-4
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<5 y >60
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<2
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<1
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Mortalidad pediátrica
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3%
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–
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6,2%
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Menores de 5 años: 1,4%
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<1%
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3%
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Tabla III. Clasificación del estado epiléptico (EE) según la última definición propuesta por la Liga Internacional contra Epilepsia [1,16].
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1. Con síntomas motores prominentes (incluye todas las formas convulsivas)
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EE convulsivo
Generalizado convulsivo
Inicio focal con evolución a EE convulsivo bilateral
Inclasificable como generalizado o focal
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EE mioclónico (mioclonías prominentes)
Con coma asociado
Sin coma asociado
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Focal motor
Crisis focales recurrentes (crisis jacksonianas)
Epilepsia parcial continua
Crisis con desviación oculocefálica (‘versivo’)
EE oculoclónico
Paresia ictal (EE inhibitorio focal)
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EE tónico
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EE hipercinético
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2. Sin síntomas motores prominentes (EE no convulsivo)
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EE no convulsivo con coma asociado (incluido el denominado EE ‘sutil’)
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EE no convulsivo sin coma asociado
Generalizado
EE de ausencias típicas
EE de ausencias atípicas
EE de ausencias mioclónicas
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Focal
Sin alteración de la conciencia (aura continua, con síntomas autonómicos, sensitivos, visuales, olfativos, gustativos, emocionales/psíquicos/experienciales o auditivos)
EE afásico
Sin alteración de la consciencia
Inclasificable como generalizado o focal
EE con síntomas autonómicos
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Tabla IV. Estado epiléptico en síndromes electroclínicos seleccionados de acuerdo con la edada [1].
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1. Estado epiléptico en el período neonatal y de lactante:
Estado tónico (síndrome de Ohtahara o síndrome de West)
Estado mioclónico (síndrome de Dravet)
Estado focal
Estado epiléptico febril
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2. Estado epiléptico en la infancia y la adolescencia
Estado epiléptico autonómico en el síndrome de Panayiotopoulos
Estado epiléptico en síndromes epilépticos específicos de la infancia y otras etiologías (cromosoma 20 en anillo, otras anormalidades en el cariotipo, síndrome de Angelman, epilepsia con cris atónicas y mioclonías y otras encefalopatías mioclónicas)
Estado tónico en el síndrome de Lennox-Gastaut
Estado mioclónico en epilepsias mioclónicas progresivas
Estado epiléptico en punta onda continua del sueño
Estado epiléptico afásico en el síndrome de Landau-Kleffner
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3. Estado epiléptico en la adolescencia-edad adulta:
Estado mioclónico en la epilepsia mioclónica juvenil
Estado de ausencia en la epilepsia ausencia juvenil
Estado mioclónico en el síndrome de Down
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a Estas formas de EE se pueden encontrar predominantemente en algunos grupos de edad, pero no exclusivamente.
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Etiología
Las principales etiologías se recogen en la tabla V.
Tabla V. Etiología del estado epiléptico.
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Estado epiléptico febril (32-52%)
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Infección del sistema nervioso central
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Hipoglucemia, desequilibrios hidroelectrolíticos
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Traumática
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Accidente cerebrovascular (isquémico/hemorrágico)
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Tóxica
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Malformación del sistema nervioso central/tumor cerebral
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Errores congénitos del metabolismo
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Encefalopatías epilépticas y del desarrollo
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Idiopática
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Criptógena
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Etiología desconocida: alrededor del 7%
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Pruebas complementarias
Como en cualquier proceso neurológico, ante un EE, lo principal es realizar una anamnesis y una exploración meticulosas que incluyan [
18,
19]:
- Antecedentes familiares y personales, con especial atención a la presencia previa de crisis epilépticas o alguna enfermedad neurológica de cara a descartar etiologías que requirieran un tratamiento urgente (como en infecciones del sistema nervioso central o hipertensión intracraneal).
- Anamnesis del episodio: factores precipitantes, características de síntomas al inicio de la crisis y su progresión, nivel de consciencia, duración y postcrisis.
En muchos casos será necesario realizar pruebas complementarias. De esta forma, ante un paciente con una primera crisis, se recomienda realizar una serie de pruebas complementarias, recogidas en la tabla VI.
Tabla VI. Pruebas complementarias que se deben realizar ante una primera crisis.
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Indicación
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Analítica sanguínea: perfil renal, hepático, ionograma (sodio, potasio, cloro, calcio y magnesio en lactantes), gasometría venosa y glucemia
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Todos los EE
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Hemograma, hemocultivo y reactantes de fase aguda (CRP, velocidad de sedimentación globular y/o procalcitonina)
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Signos de infección
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Coagulación
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Exantemas purpúricos, sospecha de sepsis o si en la prueba de neuroimagen se objetiva una lesión hemorrágica
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Tóxicos en la orina
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Sin etiología definida
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Neuroimagen urgente (que, debido a la necesidad de realización precoz, suele ser una TAC craneala)
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Alteración persistente del nivel de consciencia (>1 hora tras la crisis), sospecha de HTIC, antecedente de traumatismo craneal, déficit neurológico que persiste más de 1-2 horas tras la crisis, EE no febril, riesgo de complicación intracraneal (tumor del sistema nervioso central, portador de válvula ventriculoperitoneal, inmunodeprimidos, enfermedades hemorrágicas o protrombóticas, tratamiento con anticoagulantes o drepanocitosis) y valorar individualmente en aquellos con crisis no presenciada
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Punción lumbar
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Sospecha de infección del SNC, crisis desencadenada por fiebre en menores de 6 meses, crisis febril en menores de 12 meses sin pauta de vacunación completa, estado febril o alteración del nivel de consciencia >1 hora
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CRP: proteína C reactiva; EE: estado epiléptico; HTIC: hipertensión intracraneal; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial computarizada. a En lactantes con fontanela anterior permeable, podría valorarse realizar una ecografía transfontanelar en casos de sospecha de hipertensión intracraneal.
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En los pacientes con epilepsia previa se interrogará activamente por posibles factores de descompensación y entre las pruebas complementarias que se deben realizar habría que considerar determinar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos, así como posibles descompensaciones metabólicas-infecciosas [
18-
21].
Tratamiento
Tratamiento sistémico
Se debe iniciar un tratamiento precoz dirigido no sólo al control de las crisis, sino a evitar la disfunción multisistémica producida por la actividad epiléptica continua [
2]. Por ello, todas las guías clínicas recomiendan que en los cinco primeros minutos se adopten las siguientes medidas: asegurar la vía aérea de forma no invasiva, mantener una adecuada oxigenación, ventilación y tensión arterial, así como corregir la hipoglucemia y la hipertermia asociadas. Asimismo, se debe conseguir, al menos, un acceso venoso periférico y monitorizar de forma continua la frecuencia respiratoria y cardíaca, la tensión arterial y la saturación de oxígeno del paciente [
22].
En los EE refractarios es fundamental la atención a las complicaciones que pueden presentar, lo que obliga a una atención en la unidad de cuidados intensivos. Se deberán vigilar especialmente las alteraciones respiratorias (hipoventilación, neumonías aspirativas), la inestabilidad hemodinámica, las renales (oligoanuria, necrosis tubular), las metabólicas (acidosis respiratoria o metabólica, alteraciones electrolíticas, rabdomiólisis) y las secundarias a la infusión de medicaciones antiepilépticas [
2].
Tratamiento específico
En caso de detectar causas tratables que se identifiquen como causantes del estado (como pueden ser infecciones, descompensaciones metabólicas o tóxicos, entre otras), se debe iniciar un tratamiento precoz y específico [
22].
Tratamiento antiepiléptico
Tratamiento prehospitalario
El tratamiento prehospitalario se debe iniciar precozmente antes de llegar al límite de los cinco minutos de duración para evitar el desarrollo de un auténtico EE [
2,
20-
22]. Aunque este tratamiento debe realizarse de forma secuencial, protocolizada y usando las dosis correctas de los fármacos, cuando se analizan estas pautas de actuación prehospitalaria, se objetiva que solo se hacen de forma adecuada en un 2-51% de los casos [
2,
21-
23].
En el medio extrahospitalario, es muy difícil lograr un acceso intravenoso de forma precoz, por lo que hay que considerar otras vías de administración de fármacos, como la rectal, la intranasal, la bucal transmucosa, la sublingual o la intramuscular, dependiendo de cada fármaco y de cada paciente [
2,
21-
23].
La vía rectal ha sido la más usada durante los últimos 40 años, y el diacepam se ha demostrado una opción eficaz (nivel de evidencia B) [
24]. Sin embargo, esta vía tiene muchas limitaciones, que incluyen: limitada gama de presentaciones, estigma social en niños mayores, dificultad de administrar la medicación rectal en pacientes con crisis focales sin alteración de consciencia, pacientes en silla de ruedas y/o con parálisis cerebral infantil espástica o discinética, y absorción rectal errática del producto, que se ve empeorada aún más en casos de impacto fecal o diarrea [
2,
22].
En la actualidad, para el tratamiento prehospitalario de las crisis en el niño, se emplea fundamentalmente diacepam rectal, midazolam bucal y midazolam intramuscular [
22,
23].
Fármacos de primera línea: benzodiacepinas
Los fármacos primera línea en el EE siguen siendo las benzodiacepinas (Tabla VII). Como ventajas de este grupo terapéutico destacan: la acción potente y rápida y el efecto potenciador del GABA. Hasta un 80% de las crisis prolongadas en niños se controlan con benzodiacepinas [
2]. Hay un amplio rango de duración según el fármaco y la vía de administración (para la vía intravenosa, midazolam: 5-10 minutos, diacepam: 15-30 minutos, loracepam: 12-24 horas). Como defectos globales del grupo, destacan la tolerancia evolutiva, la redistribución tisular tras dosis repetidas del fármaco, la potencial depresión respiratoria (nivel de evidencia A) –aunque es mucho menos frecuente que en los adultos (nivel de evidencia B) –, la afectación de la consciencia, el riesgo de hipotensión arterial y posibles reacciones locales (flebitis) tras su administración intravenosa [
22-
25]. En caso de clúster de crisis o EE, debe complementarse su uso con un fármaco de duración prolongada de segunda línea, para evitar la recurrencia de las crisis.
Tabla VII. Dosis de las principales benzodiacepinas empleadas en estado pediátrico.
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Vía
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Dosis
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Dosis máxima
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Efectos secundarios
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Clonacepam
Ampollas de 1 mg/mL
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Intravenosa
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0,025-0,075 mg/kg
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2 mg
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Tolerancia evolutiva, redistribución tisular tras dosis repetidas, depresión respiratoria, alteración de la consciencia
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Diacepam
Cánulas de 5-10 mg
Ampollas de 10 mg/10 mL
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Intravenosa
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0,15 mg/kg
|
10 mg
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Rectal
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Dosificación del peso:
0,3-0,5 mg/kg
Dosificación del peso estimado:
5 mg (<15 kg)
10 mg (>15 kg)
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10 mg
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Midazolam
Ampollas de 1 mg/mL
Ampollas de 5 mg/mL
|
Intravenosa o intramuscular
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0,15-0,2 mg/kg
|
10 mg
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Nasal (con atomizador)
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0,3 mg/kg
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10 mg
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Bucal
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Dosificación por peso:
0,5 mg/kg
Dosificación por edad (en caso de que el peso no sea fiable):
3-12 meses: 2,5 mg
1-5 años: 5 mg
5-10 años: 7,5 mg
10-18 años: 10 mg
|
10 mg
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- Diacepam. Se mantiene como tratamiento de primera línea, claramente eficaz para el manejo inicial de las crisis convulsivas con duración ≥5 minutos (nivel de evidencia A). Tiene una rápida acción antiepiléptica: tres minutos vía intravenosa y 5-7 minutos vía rectal. Es eficaz en todo tipo de EE convulsivos, aunque deberemos extremar las precauciones en el síndrome de Lennox-Gastaut, ya que puede agravar el EE de crisis tónicas generalizadas. [2,22-25].
- Clonacepam. Es 10 veces más potente que el diacepam, y es una opción válida tanto en clúster de crisis como en EE no convulsivos. Aunque presenta un menor riesgo de depresión respiratoria que el diacepam, sus principales desventajas son la broncorrea y la corta duración de la acción [2,22-25].
- Loracepam. Su uso intravenoso es igual de eficaz que el diacepam intravenoso para las crisis prolongadas (nivel de evidencia A), aunque la forma de administración parenteral no está comercializada aún en España [24].
- Midazolam. Su vida media, más corta que la del diacepam y el loracepam, es una ventaja, dado que la duración de los efectos sedantes es menor y se produce un menor acúmulo de fármaco en tejidos [2,22-25]. Se tolera mejor globalmente que el resto de las benzodiacepinas y con menor riesgo de depresión respiratoria, aunque sin una clara significación estadística [24]. Las vías de administración intranasal (se recomienda usar con atomizador para disminuir la cantidad deglutida) o por vía bucal transmucosa son igual de eficaces que el diacepam intravenoso y más eficaces que el diacepam rectal, con menos efectos adversos globales (nivel de evidencia B). La administración intramuscular es una ruta alternativa de administración eficaz, principalmente para el manejo prehospitalario (nivel de evidencia B) [22,26].
Fármacos de segunda línea (Tablas VIII y IX)
- Fenitoína. Es el fármaco que clásicamente se ha empleado en segunda línea. Su eficacia se estima en el 50,2% (40-91%, nivel de evidencia B). Su uso es complejo tanto en su indicación (no se debe emplear ante estado de ausencia), como en su farmacocinética (inductor hepático, metabolizado por el citocromo P450 y con un estrecho rango de dosis). Tiene frecuentes efectos secundarios (hipotensión, arritmias y reacciones locales cutáneas graves), que hacen necesaria la monitorización mediante electrocardiograma y tensión arterial durante su infusión [27]. La fosfenitoína, un profármaco de la fenitoína, presenta menos efectos secundarios debido a que no requiere diluirse en soluciones alcalinas, aunque su eficacia es similar.
- Fenobarbital. Sigue siendo el fármaco antiepiléptico de elección en estado neonatales [28]. Tanto en niños como en adultos, sigue considerándose un fármaco útil en el EE convulsivo, y se le calcula una eficacia del 73,6% (58,3%-84,8%). Su uso se ha restringido en los últimos años debido a la fuerte inducción hepática, así como por los efectos secundarios de sedación, hipotensión y depresión respiratoria, que conllevan la necesidad de monitorizar la frecuencia respiratoria y la tensión arterial durante su uso [29].
- Ácido valproico. Tiene una eficacia media del 70,9% (35-100%), y es eficaz para todo tipo de estado (mioclónicos, convulsivos y no convulsivos). Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, mareo y somnolencia. Son raros los efectos de sedación o cardiovasculares. Tiene riesgo de hepatotoxicidad (2-4%), pancreatitis, trombocitopenia e hiperamoniemia, por lo que se recomienda el control analítico mediante determinación de hemograma, amonio y perfil hepático. Se han descrito casos aislados de encefalopatía y, debido a que puede descompensar trastornos mitocondriales o defectos de betaoxidación, se recomienda usarlo con precaución en pacientes menores de 2 años sin una causa conocida de epilepsia [30].
- Levetiracetam. Es un fármaco antiepiléptico que ha demostrado presentar un amplio espectro terapéutico tanto en estados convulsivos como no convulsivos, con una eficacia estimada en los primeros metaanálisis del 68,5% (56,2-78,7%), y, en los últimos estudios, del 50-64%. Sus principales ventajas son la escasa interacción con otros fármacos, que no afecta al citocromo P450 (por lo que es de elección en pacientes polimedicados, como los que tienen una patología oncológica) y que no presenta efectos secundarios hemodinámicos ni respiratorios [31].
- Lacosamida. En los últimos años ha demostrado su utilidad en EE refractarios tanto en adultos como en niños. La eficacia en estados convulsivos y no convulsivos es del 57-78%, especialmente en los focales. Los efectos secundarios suelen ser leves (mareo, diplopía, sedación leve), especialmente si se asocian a otros fármacos antiepilépticos bloqueantes de sodio, teniendo en cuenta la necesidad de monitorización electrocardiográfica por el riesgo excepcional de alargamiento del intervalo PR [32].
- Estudios comparativos de fármacos antiepilépticos de segunda línea. Con la intención de conocer cuál debería ser el fármaco de elección en niños con EE refractarios, se han realizado recientemente tres amplios ensayos clínicos multicéntricos que han incluido a 743 niños. Sus conclusiones, tras comparar el uso de ácido valproico (dosis de 40 mg/kg), levetiracetam (dosis de 40-60 mg/kg) y fenitoína (dosis de 20 mg/kg), han sido que la eficacia de los tres es similar, por lo que la elección del fármaco antiepiléptico de segunda línea debe individualizarse según el tipo de EE y los posibles efectos secundarios que puedan producirse [33-35].
Tabla VIII. Dosis de los principales fármacos antiepilépticos empleados en el estado.
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Vía
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Dosis
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Máximo
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Efectos secundarios
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Observaciones
|
Observaciones
|
Ácido valproico
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Intravenosa
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20-40 mg/kg
Posteriormente, valorar perfusión:
1-3 mg/kg/hora
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1.500 mg
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Hiperamoniemia, pancreatitis, hepatotoxicidad, trombopenia, encefalopatía
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Precaución en menores de 2 años sin epilepsia previa y de causa desconocida
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Precaución en menores de dos años sin epilepsia previa y de causa desconocida
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Fenitoína
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Intravenosa
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15-20 mg/kg
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1.000 mg
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Hipotensión
Arritmias
Reacciones locales graves
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No administrar más dosis de 50 mg/min y más de 20 minutos
Necesario diluirla en soluciones alcalinas
|
No administrar a más dosis de 50 mg/min y más de 20 minutos
Necesario diluirla en soluciones alcalinas
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Fenobarbital
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Intravenosa
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15-20 mg/kg
|
1.000 mg
|
Hipotensión
Sedación
Depresión respiratoria
|
No administrar más de 1 mg/kg/min
|
No administrar más de 1 mg/kg/min
|
Levetiracetam
|
Intravenosa
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30-40 mg/kg
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3.000-4.500
|
Somnolencia
Irritabilidad
|
|
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Lacosamida
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Intravenosa
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7-10 mg/kg
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200-400 mg
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Diplopía, ataxia, mareo
Raro alargamiento de PR (arritmia)
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Posteriormente, mantenimiento con 5-10 mg/kg/día
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Posteriormente mantenimiento
5-10 mg/kg/día
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Alopregnanolona
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Intravenosa
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86-156 µg/kg/hora
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Fiebre, hipotensión, diarrea, edema, anemia y aumento de la urea
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Topiramato
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Oral, sonda nasogástrica
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5 mg/kg bolo y, posteriormente,
5-10 mg/kg/día cada 12 horas
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10-25 mg/kg/día
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Acidosis metabólica, glaucoma, disminución de la sudoración
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Administrar por sonda nasogástrica
Se recomienda controlar la gasometría, el pH y el HCO3
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Administrar por sonda nasogástrica
Se recomienda controlar gasometría pH y HCO3
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Metilprednisolona
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Intravenosa
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20-30 mg/kg/día durante 3-5 días
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1.000 mg/día
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Hipopotasemia, hipertensión arterial, hiperglucemia, irritabilidad, disminución de la respuesta inmune, afectación gástrica
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Se recomienda realizar Mantoux/Quantiferon antes del inicio. Debe administrarse junto con un antisecretor
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Se recomienda realizar Mantoux/quantiferon previo al inicio. Debe administrarse junto con antisecretor.
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Inmunoglobulinas inespecíficas
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Intravenosa
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2 g/kg durante 5 días (0,4 g/kg/día)
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100 g (dosis total)
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Reacción pseudogripal, reacción anafiláctica, hipotensión arterial
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No hay dosis máxima establecida
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No hay dosis máxima establecida
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Brivaracetam
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Intravenosa
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2-5 mg/kg
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100-200 mg
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Somnolencia
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No hay dosis completamente establecida en niños
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No hay dosis completamente establecida en niños
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Perampanel
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Oral, sonda nasogástrica
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20 kg: 2-4 mg (máximo, 6 mg)
20-30 kg: 4-6 (máximo, 8 mg)
>30 kg: 4-8 mg (máximo, 12 m)
|
20 kg: 6 mg
20-30 kg: 8 mg
>30 kg: 12 mg
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Somnolencia, mareo, hipertransaminasemia (especialmente si se asocia a fenitoína), colestasis
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Administrar por sonda nasogástrica
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Administrar por sonda nasogástica
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