Entrevista

Entretien avec le Prof Michel Billiard pour la 8<sup>ème</sup> Journée Européenne de la Narcolepsie 2017

Fecha de publicación de la entrevista 17/03/2017 | Nº de lecturas de la entrevista 39.471

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Prof. Michel Billiard Prof. Michel Billiard est Professeur honoraire de Neurologie à la Faculté de Médecine de l’Université Montpellier I et Chef honoraire du Service de Neurologie B de l’Hôpital Gui de Chauliac à Montpellier (France). Le Professeur Billiard a été le président de la Société Européenne de Recherche sur le Sommeil de 1996 à 2000 et le premier membre honoraire du European Narcolepsy Network, élu lors du dernier European Narcolepsy Day à Helsinki en mars 2016. Il a été l’instigateur du European Collaborative Project on Genetic Susceptibilitty to Narcolepsy en 1995. Au cours des quatre dernières decennies, il a publié de nombreux articles sur la narcolepsie et d’autres hypersomnies d’origine centrale, l’hypersomnie idiopathique et le syndrome de Kleine-Levin en particulier. Question. L’Unité des Troubles du Sommeil et de la Veille du Département de Neurologie de l’Hôpital Gui de Chauliac à Montpellier a été un centre pionnier de l’étude et du traitement des troubles du sommeil en Europe. Il a été fondé par le Professeur Pierre Passouant. En juillet 1975, le Professeur Passouant organisait à la Grande Motte, une station de tourisme proche de Montpellier, le Premier Symposium International sur la Narcolepsie. En tant que collaborateur, puis successeur du Professeur Passouant, vous avez contribué à maintenir la tradition de l’étude du sommeil à Montpellier et de nombreux spécialistes du sommeil sont venus se former à Montpellier. Réponse. En 1971, à une époque où il n’existait encore que très peu de cliniques du sommeil dans le monde, le Professeur Passouant ouvrait un nouveau service, le Service de Physiopathologie des Maladies Nerveuses, dans l’Hôpital Gui de Chauliac nouvellement construit à Montpellier. Ce service comprenait un étage avec 28 lits recevant des patients atteints de maladies neurologiques et un autre étage comprenant une unité d’électroencéphalographie, une unité d’électromyographie et une unité de sommeil avec deux chambres totalement equipées. Le principal intérêt du Professeur Passouant était alors l’épilepsie et des maladies atteints d’épilepsie étaient enregistrés chaque nuit, dans le but de préciser la situation des crises épileptiques par rapport à la veille, aux différents stades du sommeil lent et au sommeil paradoxal. Néanmoins, le Professeur Passouant s’intéressait également aux troubles du sommeil et en particulier, à la narcolepsie, et il commençait à attirer à Montpellier des médecins intéressés par le sommeil, principalement des neurophysiologistes cliniques. En 1973, le Prof Passouant envoyait le Dr. Michel Billiard compléter sa formation de spécialiste du sommeil, successivement à Edimbourg (avec le Prof. Ian Oswald) et à Stanford (avec le Prof. William Dement). À son retour de Stanford, à la fin de l’année 1974, le Dr. Billiard commençait à développer le centre du sommeil avec consultations de sommeil, augmentation du nombre de lits et recrutement et formation d’infirmiers et d’ infirmières du sommeil. A partir de ce moment des dizaines et des dizaines de médecins principalement venus d’Europe de l’ouest et de l’est, du Proche-Orient, d’Afrique et d’Amérique latine venaient à Montpellier pour s’y former à l’investigation et au traitement des troubles du sommeil. Q. A considérer votre production scientifique, vous avez publié un article intitulé Une hypersomnie périodique liée à la menstruation, syndrome de Kleine-Levin ou nouvelle entité clinique (Neurology 1975) et beaucoup plus récemment, un article intitulé Hypersomnie récurrente, une revue de 339 cas (Sleep Med, 2011). Suivant la Classification Internationale des Troubles du Sommeil, 3ème édition, 2014, le terme 'd’hypersomnie liée à la menstruation' a été remplacé par celui de 'Syndrome de Kleine-Levin lié à la menstruation', soulignant par là le lien étroit entre cette maladie et le syndrome de Kleine-Levin. Je considère ces études comme ayant permis le diagnostic de centaines de femmes atteintes du syndrome de Kleine-Levin diagnostiquées à tort comme dépressives. Pourriez-vous commenter sur cette partie de votre travail ? R. Je ne suis pas sûr que ces articles aient permis le diagnostic de centaines de femmes atteintes du syndrome de Kleine-Levin, considérées à tort comme dépressives. Il est cependant possible que le premier article ait attiré l’attention de cliniciens sur l’existence de cette maladie rare et le deuxième sur l’existence de cas féminins du syndrome de Kleine-Levin, longtemps considérés comme exceptionnels ou non existants. En effet, dans notre série de 293 patients atteints du syndrome de Kleine-Levin dans sa forme primitive, 232 étaient des hommes et 61 des femmes, soit un rapport hommes/femmes de 4/1. Q. Vous êtes le premier auteur des Guidelines on Management of Narcolepsy (Eur J Neurol 2006) suscité par la Fédération Européenne des Sociétés de Neurologie (EFNS) et le leader du développement du modafinil en Europe dans les années 1980 et 1990. Que pensez-vous des nouveaux traitements de la narcolepsie, le sodium oxybate (Xyrem) et le pitolisant (Wakix)? Voudriez-vous commenter sur ces médicaments dans le contexte de ce que nous savons sur cette maladie ? R. Le Modafinil, utilisé expérimentalement en France à la suite du Professeur Michel Jouvet à partir de 1983, a été une véritable révolution dans le traitement de la narcolepsie, étant donnés son efficacité et son profil favorable en termes d’effets secondaires. À la suite de plusieurs études ouvertes réalisées en France dans les années 1985-1990, une première étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo a été publiée (Sleep, 1994), suivie ensuite par les grandes études nord-américaines. Bien que l’effet éveillant du modafinil soit dû à une inhibition de la recapture de la dopamine, le mécanisme d’action exact du modafinil n’est pas encore totalement connu. À la suite du modafinil, a été introduit dans le traitement de la narcolepsie le sel sodique du gammahydroxybutyrate (sodium oxybate), recommandé dès 1975 par des chercheurs canadiens et approuvé aux Etats-Unis en 2002 pour le traitement de la cataplexie et en 2005 pour le traitement de la somnolence diurne excessive. L’introduction de ce produit a également été une révolution dans le traitement de la narcolepsie, due à une efficacité à la fois sur les symptômes liés au sommeil paradoxal, cataplexies, hallucinations hypnagogiques et paralysies, du sommeil, et sur la somnolence diurne excessive, moyennant deux prises nocturnes; grâce aussi à son profil favorable, à la condition d’être pris au dosage recommandé, de suivre une titration progressive et de respecter les contre-indications, syndrome d’apnées obstructives du sommeil et médicaments dépresseurs de la respiration. Le sodium oxybate active le récepteur B de l’acide gamma-aminobutyrique, mais le mode d’action n’est pas encore clairement élucidé. Le pitolisant est un agoniste inverse du récepteur histaminergique H3, qui diminue significativement la somnolence diurne excessive en comparaison avec le placebo et est bien toléré. Ce produit est déjà utilisé en France sous le mode d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) et est en voie d’être approuvé par l’Agence Européenne des Médicaments. À ce stade, il est encore trop tôt pour situer la place du pitolisant par rapport à celles du modafinil et du sodium oxybate dans le traitement de la somnolence diurne excessive de la narcolepsie. Q. Les données en faveur d’un rôle majeur de facteurs environnementaux dans l’étiologie de la narcolepsie avec cataplexie sont encore limitées. Toutefois, les études de jumeaux ont montré un degré de concordance de seulement 25 à 31%, suggérant une contribution importante de facteurs environnementaux. De nouvelles recherches comprenant des études épidémiologiques prospectives en Europe sont nécessaires pour une meilleure compréhension de l’implication des facteurs environnementaux dans l’étiopathogénie de la narcolepsie. Le contrôle de plusieurs de ces facteurs est en mesure de prévenir la maladie. Pensez-vous que nous manquons d’études épidémiologiques en Europe ? R. En Europe, des études épidémiologiques sur le syndrome d’apnées obstructive du sommeil et sur les hypersomnies d’origine centrale ont été menées dès 1980, par Elio Lugaresi et son groupe, et ensuite dans de nombreux pays nordiques, en particulier la Finlande, la Suède, le Danemark et l’Islande. Concernant le rôle de facteurs environnementaux dans la narcolepsie, nous avons publié une première étude Evènements de vie dans l’année précédant le début de la narcolepsie (Sleep 1994) montrant que le début de la narcolepsie faisait souvent suite à des évènements non spécifiques tels qu’infection, stress psychique, modification abrupte du rythme veille-sommeil, etc. Cette étude a été suivie d’autres études allant dans la même direction. De plus d’intérêt cependant, ont été des études portant sur un facteur unique, saisonnalité de la naissance, agents infectieux spécifiques, traumatisme crânien. Les maladies infectieuses montrent communément des variations saisonnières qui peuvent se manifester dans la période de la naissance des sujets affectés. Dans le cas de la narcolepsie, plusieurs études ont rapporté un effet du mois de naissance sur la prédisposition à developper une narcolepsie, avec un risque augmenté de narcolepsie de type 1 lors d’une naissance en mars et un effet protecteur lors d’une naissance en septembre. Cette prédominance saisonnière des naissances suggère le rôle de facteurs environnementaux interagissant avec une susceptibilité génétique au début de la vie, à l’origine de dommages au système hypocrétine. Les infections des voies aériennes supérieures telles que les infections à Streptocoque pyogène ou à Influenza sont maintenant connues comme des facteurs déclenchants de la narcolepsie, au moins chez les enfants. La narcolepsie suit souvent une infection streptococcique de la gorge et les sujets débutant une narcolepsie sont souvent antistreptolysine-O positifs, un marqueur du streptocoque pyogène. Surtout en Chine et dans d’autres pays, il a été montré que le nombre d’enfants ayant contracté une narcolepsie avait été multiplié par 3 à 5 par rapport aux années precedentes, pendant le printemps et l’été 2010, avec un pic apparaissant 4 à 6 mois après le pic de l’infection H1N1. Enfin, un traumatisme crânien peut précéder l’éclosion d’une narcolepsie, mais le caractère en général modéré du traumatisme oriente plus vers l’effet d’une circonstance de stress que d’une atteinte neurologique Toutefois, des études épidémiologiques environnementales prospectives analysant systématiquement les facteurs environmentaux les plus divers, susceptibles de contribuer ou de s’opposer au développement de la narcolepsie, sont certainement nécessaires. Q. Vous vous êtes intéressé à la narcolepsie avec et sans cataplexie, à l’hypersomnie idiopathique avec et sans allongement de la durée du sommeil (Sleep Med 2014 et Sleep Med Rev 2015). Toutefois, en l’absence de marqueur biologique, des doutes se sont élevés quant à la pertinence de la division de l’hypersomnie idiopathique en deux formes. De plus, il n’est pas encore clair à ce jour si la narcolepsie sans cataplexie et l’hypersomnie idiopathique sans allongement de la durée du sommeil sont une seule ou deux entités. Selon vous il y a deux formes distinctes d’hypersomnie idiopathique. Y-a-t-il d’autres études allant dans le même sens? R. D’après diverses études cliniques récentes comparant des sujets atteints d’hypersomnie idiopathique avec et sans allongement de la durée du sommeil, la distinction entre ces deux entités a été mise en cause, étant donné l’absence de symptômes spécifiques à une forme de la maladie, avec par exemple la possibilité de trouver une grande difficulté du réveil voire une ivresse du sommeil dans les deux formes de la maladie. De plus, la validité de la latence moyenne d’endormissement au test itératif de latence d’endormissement comme critère polysomnographique de l’hypersomnie idiopathique avec longue durée du sommeil a été mise en cause par plusieurs études. Aussi l’hypersomnie idiopathique ne peut-elle plus être divisée en une hypersomnie idiopathique avec et sans allongement de la durée du sommeil (ICSD-3). Nous ne connaissons pas d’étude actuelle, sinon l’analyse de cluster dont il sera fait mention plus loin, en faveur de deux formes différentes d’hypersomnie idiopathique. Cependant, Bedrich Roth, le grand neurologue et spécialiste du sommeil tchèque, qui le premier a décrit l’hypersomnie idiopathique, sur la base de nombreux patients vus en consultation par lui-même, retenait deux formes à la maladie, une forme polysymptomatique et une forme idiopathique. De plus, la porte demeure ouverte dans l’ICSD-3 elle-même, puisqu’on y lit que 'les cliniciens qui le veulent peuvent continuer à noter la durée du sommeil comme étant une indication clinique importante' et que 'toute division ultérieure de l’hypersomnie idiopathique se doit d’attendre l’identification d’un marqueur biologique'. Q. Dans la même perspective, le diagnostic différentiel de l’hypersomnie idiopathique énumère un certain nombre de maladies s’accompagnant d’hypersomnolence et il n’apparaît pas encore clairement si l’hypersomnie idiopathique sans allongement de la durée du sommeil et la narcolepsie de type 2 sont deux entités différentes ou une seule et même maladie. Quel est le rôle du système hypocrétine dans ces affections? Existe-t-il des preuves indiquant que la narcolepsie de type 2 soit en rapport avec une déficience en hypocrétine? R. En ayant recours à une analyse de cluster hiérarchique (Sleep Med 2015) basée sur la comparaison de sujets atteints de narcolepsie avec cataplexie, de narcolepsie sans cataplexie, d’hypersomnie idiopathique avec et sans allongement de la durée du sommeil, nous avons montré que les patients atteints d’hypersomnie idiopathique avec et sans allongement de la durée du sommeil appartenaient à deux clusters différents. En revanche, les patients atteints de narcolepsie sans cataplexie et d’hypersomnie idiopathique sans allongement de la durée du sommeil appartenaient au même cluster, résultat en faveur d’une maladie unique. A ce jour une déficience en hypocrétine n’a été démontrée que dans quelques cas de narcolepsie de type 2, maladie dont on connaît l’hétérogénéité. Q. Vous êtes le premier membre honoraire du European Narcolepsy Network. Voudriez-vous résumer le rôle de ce network au cours des dernières années et donner vos commentaires sur les orientations de cet organisme? R. Quand on considère l’histoire de la recherche sur la narcolepsie en Europe il apparaît clairement qu’au début un très petit nombre de groupes travaillaient isolément jusqu’au moment où la nécessité de disposer d’un très grand nombre de malades pour effectuer des études pangénomiques ou autres, a poussé un certain nombre de groupes à mettre leurs données en commun. Ce qu’ils on fait, en adoptant des règles extrêmement strictes tant au niveau du recueil des données qu’à celui de leur utilisation. Autre motivation à travailler ensemble, le fait que les chercheurs européens souhaitaient ne pas dépendre exclusivement du centre de la narcolepsie de Stanford et pouvoir mettre en avant leurs propres compétences. Le European Narcolepsy Network est aujourd’hui arrivé à maturité, il a réuni un nombre impressionnant de données. La phase suivante, déjà largement initiée, est celle de protocoles de recherché en commun pour améliorer la connaissance du phénotype narcolepsie, préciser la physiopathologie de la maladie et mettre au point de nouvelles thérapeutiques. Dra. Rosa Peraita Adrados
Unidad de Sueño y Epilepsia-Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Profesor Juan-Vicente Sánchez-Andrés
Director asociado de Revista de Neurología
Departamento médico, Viguera eds. CategoriasSueño