Entrevista
Entrevista con el profesor Michel Billiard con ocasión del 8.º Día Europeo de la Narcolepsia 2017
Fecha de publicación de la entrevista 17/03/2017 | Nº de lecturas de la entrevista 39.007
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Prof. Michel Billiard
El profesor Michel Billiard es catedrático emérito de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Montpellier I y director honorario del Servicio de Neurología del Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier, Francia. Ha ostentado el cargo de presidente de la Sociedad Europea para la Investigación del Sueño (1996-2000) y es el primer miembro honorífico de la Red Europea de la Narcolepsia, elegido en el último Día Europeo de la Narcolepsia, que se celebró en Helsinki en marzo de 2016. Fue, además, el impulsor del Proyecto de colaboración europeo sobre la predisposición genética a la narcolepsia (European Collaborative Project on Genetic Susceptibility to Narcolepsy, 1995). A lo largo de los últimos 40 años ha publicado numerosos artículos sobre la narcolepsia con cataplejía y otras hipersomnias de origen central, en particular sobre el síndrome de Kleine-Levin y la hipersomnia idiopática.
Pregunta. El Centro de Trastornos del Sueño y de la Vigilia del Servicio de Neurología, Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier, ha sido pionero en el estudio y el tratamiento de las alteraciones del sueño en Europa. El centro fue fundado por el profesor Pierre Passouant. Éste fue, además, el organizador del Primer Simposio Internacional sobre la Narcolepsia en julio de 1975. Usted, como colaborador y sucesor del profesor Passouant, ha contribuido a mantener la tradición y cientos de especialistas del sueño de todo el mundo se han formado en Montpellier.
Respuesta. En 1971, época en que se podían contar con los dedos de la mano los centros de trastornos del sueño existentes en el mundo, el profesor P. Passouant creó un nuevo servicio, el Service de Physiopathologie des Maladies Nerveuses (Servicio de fisiopatología de las enfermedades nerviosas) en el entonces flamante Hôpital Gui de Chauliac, de Montpellier. El servicio disponía de una planta con 28 camas de neurología, una unidad de electroencefalografía, otra de electromiografía y una dependencia completamente equipada para los trastornos del sueño con dos camas. Por entonces, al profesor Passouant le interesaba sobre todo la epilepsia y, por ello, en ella se examinó a numerosos pacientes epilépticos durante toda la noche, con el objeto de estudiar la relación entre las crisis y la vigilia, así como con el sueño lento y el paradójico. Pero al profesor también le interesaban las alteraciones del sueño, en especial la narcolepsia, y atrajo a su servicio a médicos interesados en el sueño, básicamente neurofisiólogos clínicos. Entre tanto, también envió al Dr. Billiard a Escocia (profesor Oswald) y después a California (profesor Dement y Guilleminault). A su vuelta de Stanford (1974), el Dr. Billiard impulsó el centro de trastornos del sueño, ampliando tanto el número de camas como el de colaboradores, y, desde entonces, docenas y docenas de facultativos provenientes de toda Europa, África del Norte, Oriente Próximo y Latinoamérica han acudido a Montpellier para recibir formación en el campo de la medicina del sueño.
P. Revisando su producción científica, usted publicó el artículo ‘Hipersomnia periódica vinculada con la menstruación. ¿Síndrome de Kleine-Levin o nueva entidad clínica?’ (A menstruation-linked periodic hypersomnia. Kleine-Levin syndrome or a new clinical entity? Neurology, 1975) y, en fecha más reciente, ‘Hipersomnia recurrente: revisión de 339 casos’ (Recurrent hypersomnia, a review of 339 cases. Sleep Med Rev, 2011). En la Clasificación internacional de los trastornos del sueño (ICSD)-3, el término ‘hipersomnia de la menstruación’ ha sido sustituido por el de ‘síndrome de Kleine-Levin relacionado con la menstruación’, lo que recalca la idea de que ese trastorno forma parte del síndrome. Hay alguna opinión acerca que esos artículos han propiciado el diagnóstico de cientos de mujeres afectadas por el síndrome a las que se había considerado erróneamente como deprimidas. ¿Podría abundar en este aspecto?
R. No estoy seguro de que gracias a esos artículos se haya diagnosticado el síndrome de Kleine-Levin a cientos de mujeres supuestamente deprimidas. Pero es probable que el primer artículo llamara la atención acerca de ese raro trastorno, antes conocido como hipersomnia de la menstruación, y el segundo, a casos femeninos de él, considerados en un principio como excepcionales o inexistentes (Critchley, 1962). De hecho, en nuestra serie de 293 pacientes afectados por el síndrome primario, 232 eran varones y 61 eran mujeres (razón de sexos de 4:1).
P. Usted es el autor principal de las Directrices para el Manejo de la Narcolepsia (Guidelines on Management of Narcolepsy. Eur J Neurol, 2006) elaboradas para la Federación Europea de Sociedades de Neurología, y el líder del desarrollo del modafinilo en Europa desde inicios de los noventa. ¿Qué opina sobre los nuevos tratamientos contra la narcolepsia, como el oxibato sódico (Xyrem) y el pitolisant (Wakix)? ¿Podría hablarnos de esos fármacos en el contexto de lo que sabemos acerca de la enfermedad?
R. El modafinilo, usado experimentalmente en Francia por el profesor Jouvet desde 1983, supuso una verdadera revolución en el tratamiento de la narcolepsia merced a su eficacia y a su favorable perfil de reacciones adversas. Tras varios estudios de diseño abierto hechos en Francia durante los años 1985-1990, hubo un primer ensayo multicéntrico con asignación al azar y control con placebo (Sleep, 1994), al que siguieron los grandes ensayos clínicos norteamericanos. Si bien el efecto sobre el despertar del modafinilo está motivado por la inhibición de la recaptación de dopamina, el mecanismo preciso no se conoce en su totalidad. Después apareció la sal sódica del γ-hidroxibutirato (oxibato sódico), recomendada ya en 1975 por investigadores canadienses y autorizada en Estados Unidos como tratamiento contra la cataplejía desde 2002 y contra la somnolencia diurna excesiva desde 2005. La difusión de este fármaco constituyó otra nueva revolución en virtud de su eficacia sobre los síntomas relacionados con el sueño paradójico y sobre la somnolencia diurna excesiva, así como por su favorable perfil de reacciones adversas cuando se toma en las dosis recomendadas, siguiendo el ajuste progresivo de la dosis y sin la concurrencia de un síndrome de apnea obstructiva del sueño significativo ni de depresores respiratorios. El oxibato sódico activa el receptor del ácido γ-aminobutírico de tipo B, si bien el mecanismo de acción aún no se ha dilucidado por entero. Por su parte, el pitolisant es un agonista inverso del receptor histaminérgico H3 que reduce sustancialmente la somnolencia diurna excesiva con respecto al placebo y se tolera bien. Este medicamento ya se dispensa en Francia con una autorización temporal y está en vías de ser aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos. En este estado de cosas, sería prematuro definir su lugar con respecto al modafinilo y al oxibato sódico en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva.
P. No abundan las investigaciones que sustenten la teoría de que los factores de riesgo ambientales revisten una importancia destacada en la etiología de la narcolepsia con cataplejía. Pese a ello, los estudios en gemelos describen una concordancia del 25 al 31%, lo cual apunta a una importante contribución de tales factores. Así las cosas, serán precisas nuevas investigaciones, como estudios epidemiológicos de carácter prospectivo en Europa, para desentrañar mejor la implicación de los factores de riesgo en la etiopatogenia de la narcolepsia. El control de muchos de esos factores puede prevenir la enfermedad. ¿Cree que en el viejo continente escasean los estudios epidemiológicos?
R. En Europa ya se llevaron a cabo estudios epidemiológicos en el campo del síndrome de las apneas obstructivas del sueño y de las hipersomnias de origen central en la década de los ochenta, de la mano de Lugaresi y su grupo en Italia, seguidos por varios países nórdicos, como Finlandia, Suecia, Dinamarca o Islandia. En lo referente al papel de los factores ambientales en la narcolepsia, con mi equipo publiqué un primer estudio titulado ‘Acontecimientos vitales en el año anterior al inicio de la narcolepsia’ (Life events in the year preceding the onset of narcolepsy. Sleep, 1994), donde revelaba que el inicio está vinculado con la frecuencia de diversos episodios inespecíficos, como infecciones, estrés psíquico o la modificación abrupta del ritmo de la vigilia y del sueño. A este primer estudio le siguieron otros estudios valiosos. Mayor interés revisten, empero, varios estudios centrados en la estacionalidad del nacimiento, ciertos agentes infecciosos y el traumatismo craneoencefálico.
Las enfermedades infecciosas suelen presentar variaciones estacionales que podrían quedar reflejadas en la pauta cronológica del nacimiento de los individuos afectados. En el caso de la narcolepsia, diversos estudios han revelado un máximo en el mes de marzo y un mínimo en el de septiembre en la pauta de nacimiento de los pacientes aquejados por la narcolepsia de tipo 1. Ese predominio estacional de los nacimientos apunta a la implicación de factores ambientales que inciden en los primeros meses de vida, y que interaccionarían con la predisposición genética para causar daños en el sistema de la hipocretina. Es sabido que las infecciones de las vías aéreas superiores, como las causadas por Streptococcus pyogenes o por el virus de la gripe, actúan como desencadenantes de la narcolepsia, al menos en los niños. La faringitis estreptocócica a menudo precede a la aparición de la narcolepsia y los narcolépticos de inicio reciente suelen dar con frecuencia positivo para anticuerpos antiestreptolisina-O, un marcador de Streptococcus pyogenes. Asimismo, en China y otros países, el número de niños con narcolepsia de nueva aparición se multiplicó entre tres y cinco veces con respecto a los años precedentes durante la primavera y el verano de 2010, con un máximo entre cuatro y seis meses después del pico de la infección por el virus H1N1. Por último, los traumatismos craneoencefálicos también pueden provocar la narcolepsia, pero, dado el carácter leve o moderado que en general tiene este tipo de traumatismos, es más probable que el inicio de la narcolepsia esté vinculado con el estrés que con una lesión neurológica aguda. Aun así, es preciso proseguir los estudios de epidemiología ambiental que investiguen sistemáticamente las exposiciones ambientales que favorecen o que protegen frente a la narcolepsia.
P. A usted le interesa la narcolepsia, la aislada y la acompañada de cataplejía, así como la hipersomnia idiopática con y sin alargamiento del tiempo total de sueño (Sleep Med, 2015; Sleep Med Rev, 2016). Sobre esta última, y a falta de marcadores biológicos, se ha puesto en tela de juicio la pertinencia de su división en dos formas. Usted parece ser partidario de las dos entidades. ¿Existen otros estudios que señalen en esa dirección?
R. A tenor de los estudios clínicos, la distinción entre la hipersomnia idiopática con y sin alargamiento del tiempo total de sueño ha sido puesta en duda por la ausencia de síntomas que sean específicos de uno de los subgrupos (por ejemplo, la gran dificultad para despertarse o la embriaguez del sueño afectan a ambos). De igual forma, a raíz de varios estudios, también se ha puesto en entredicho la validez de la latencia media en la prueba de latencias múltiples del sueño que forma parte del diagnóstico de la hipersomnia idiopática. Por todo ello, dicho trastorno ya no se puede dividir en sendas formas, esto es, con o sin alargamiento de la duración total del sueño (ICSD-3). No tengo conocimiento de ningún estudio en curso, con la excepción del análisis de conglomerados al que me referiré más tarde, que sustente su división en dos formas. Con todo, Bedrich Roth, el gran neurólogo y especialista del sueño checo, primero en acuñar el término de hipersomnia idiopática, distinguió dos formas de ella: la monosintomática y la polisintomática. Asimismo, la puerta sigue abierta a las dos formas de la hipersomnia idiopática, tal y como señala la ICSD-3, que afirma que ‘Los médicos querrán seguir considerando la duración del sueño como una característica clínica importante’ y que ‘cualquier otra división de la hipersomnia idiopática en trastornos distintos tendrá que aguardar a nuevos avances en el conocimiento de su biología’.
P. Siguiendo con el mismo argumento, el diagnóstico diferencial implica cierto número de enfermedades con hipersomnolencia y aún no está claro si la hipersomnia idiopática y la narcolepsia de tipo 2 no son el mismo trastorno. ¿Qué papel desempeña la hipocretina en estas enfermedades? ¿Hay indicios suficientes para considerar a la narcolepsia de tipo 2 como una enfermedad causada por la carencia de hipocretina?
R. Por medio de un análisis jerárquico de conglomerados o clusters (Sleep Med, 2015) que abarcó cuatro tipos de pacientes, narcolépticos con y sin cataplejía y aquejados de hipersomnia idiopática con y sin alargamiento del tiempo total de sueño, constatamos que ambas formas de hipersomnia pertenecen a conglomerados distintos, mientras que los pacientes con hipersomnia idiopática sin alargamiento del sueño y los afectados por la narcolepsia de tipo 2 pertenecen al mismo conglomerado.
Hasta ahora no se ha demostrado que exista carencia de hipocretina en la narcolepsia de tipo 2, excepto en casos contados. Con todo, ese tipo de narcolepsia es una enfermedad heterogénea.
P. Para acabar, es usted el primer miembro honorífico de la Red Europea de la Narcolepsia. ¿Podría resumirnos los logros conseguidos por ella en los últimos años y hacernos partícipes de lo que cree que nos deparará el futuro?
R. Cuando uno contempla la historia de la investigación de la narcolepsia en Europa desde sus orígenes, queda claro que varios grupos estuvieron trabajando por separado. Entonces surgió la necesidad de estudios tales como los de asociación de genes candidatos o los estudios genómicos de asociación, que exigían un mayor número de pacientes y testigos, que empujaron a esos grupos a cooperar. Por otra parte, entre los investigadores europeos creció la motivación por no depender en exclusiva del grupo de narcolepsia de Stanford y de desarrollar su propia competencia. Eso explica la creación de la Red Europea de la Narcolepsia y el extenso volumen de datos obtenido hasta el momento. El paso siguiente, ya en marcha, estriba en elaborar protocolos comunes de investigación a partir de ese conjunto de datos con vistas a mejorar el conocimiento del fenotipo de la narcolepsia, la fisiopatología del trastorno y el hallazgo de nuevos tratamientos.
Dra. Rosa Peraita Adrados
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